Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib Stada

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych obszarów toksyczności, które dotyczyły przede wszystkim układu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego.²

Toksyczność przewodu pokarmowego

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego stanowiła istotny czynnik ograniczający dawkowanie u szczurów i małp, przy czym jelito było głównym organem docelowym u obu tych gatunków zwierząt laboratoryjnych.³

Wpływ na układ krwiotwórczy

U szczurów obserwowano zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, które współwystępowały ze zmianami w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany hematologiczne odnotowano również u małp, jednak występowały one z mniejszą częstością.⁴

Wpływ na układ limfatyczny

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów obejmowała obniżenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszenie masy organów limfatycznych.⁵

Ważną obserwacją jest fakt, że zmiany obserwowane w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym charakteryzowały się odwracalnością i ustępowały po zakończeniu podawania leku.⁶

Wpływ na nerki

W badaniach długoterminowych trwających do 9 miesięcy, u małp obserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do nasilenia śródmiąższowej mineralizacji nerek.⁷

Wpływ na hemostazę i krzepnięcie krwi

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po podaniu pojedynczej dawki doustnej u małp zaobserwowano krwotok skórny. Warto zaznaczyć, że podobnych objawów nie odnotowano w badaniach z wielokrotnymi dawkami przeprowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach.⁸

Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w warunkach in vivo u szczurów wydłużał czas krwawienia z naskórka. Istotne jest jednak, że nie obserwowano samoistnych krwotoków u badanych zwierząt.⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co mogłoby wskazywać na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, którym podawano jednorazową dawkę dazatynibu i monitorowano zapis EKG metodą telemetryczną, nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

W kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego dazatynibu uzyskano zróżnicowane wyniki:

• Nie wykazano działania mutagennego w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)¹¹
• Dazatynib nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów¹²
• Stwierdzono natomiast działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)¹³

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt wykazano, że:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego¹⁴
• Jednakże w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi, obserwowano obumieranie płodów u szczurów¹⁵
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów¹⁶
• Obserwowano również zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików¹⁷

Szczególnie istotna jest obserwacja, że zmiany te występowały po dawkach, które nie wywoływały toksyczności u samic ciężarnych, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁸

Działanie immunosupresyjne

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Istotną obserwacją jest możliwość skutecznej kontroli tego działania poprzez obniżenie dawki produktu leczniczego i/lub zmianę schematu dawkowania.¹⁹

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego dazatynibu wykazała:

• W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, gdzie oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne²⁰
• Jednakże w badaniach in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy, w dawkach powodujących ekspozycję nawet trzykrotnie większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego²¹

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy dazatynibu oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa stosowana dawka była związana z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) porównywalnym do ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawek z zalecanego zakresu terapeutycznego (100-140 mg na dobę).²²

W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki²³
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki dazatynibu²⁴

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni wyjaśnione.²⁵