Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dasatinib Stada

Zastosowanie produktu leczniczego Dasatinib Stada wymaga szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz możliwe interakcje z innymi lekami. Właściwe monitorowanie pacjenta oraz znajomość specjalnych ostrzeżeń istotnie wpływa na bezpieczeństwo terapii.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność. Należy zachować szczególną ostrożność podczas łączenia dazatynibu z innymi produktami leczniczymi, które mogą wchodzić w interakcje z CYP3A4.²

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Z tego powodu nie zaleca się łączenia tych leków u pacjentów przyjmujących produkt Dasatinib Stada.³

Induktory CYP3A4

Stosowanie dazatynibu jednocześnie z lekami indukującymi CYP3A4 (takimi jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca) może znacząco obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów leczonych produktem Dasatinib Stada zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Substraty CYP3A4

Równoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substancje. Należy zachować szczególną ostrożność stosując dazatynib z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak: astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵

Leki wpływające na kwasowość żołądka

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z antagonistami receptora H2 (np. famotydyną), inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem) lub lekami zawierającymi wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Z tego powodu:

• Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej podczas terapii dazatynibem
• Preparaty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane z zachowaniem co najmniej 2-godzinnego odstępu przed lub po podaniu dazatynibu⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku ustalono, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego, podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność.⁷

Ważne działania niepożądane podczas stosowania produktu Dasatinib Stada

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem występowania niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. Właściwe monitorowanie morfologii krwi jest niezbędne podczas terapii:

• U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs) należy przeprowadzać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów⁸

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.⁹

Krwawienie

Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania laboratoryjne wykazały, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie leki hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹⁰

Zatrzymanie płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów w organizmie. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel. W takich przypadkach wskazane jest wykonanie zdjęcia radiologicznego klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹¹

Działania niepożądane związane z retencją płynów leczy się zazwyczaj objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy steroidów. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów, dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować.¹²

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (wysięk chłonki do jamy opłucnej).¹³

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), które jest przedwłośniczkowym tętniczym nadciśnieniem płucnym potwierdzonym przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca. TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu.¹⁴

Przed rozpoczęciem terapii dazatynibem należy:

• Zbadać pacjentów pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc
• Wykonać badanie echokardiograficzne u każdego pacjenta z objawami choroby serca
• Rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc¹⁵

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić potencjalne przyczyny, takie jak:

• Wysięk w jamie opłucnej
• Obrzęk płuc
• Niedokrwistość
• Nacieki w płucach¹⁶

Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP.¹⁷

Sposób diagnozowania TNP powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.¹⁸

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych II fazy u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4-6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły <7 ms.¹⁹

U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF >500 ms.²¹

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.²²

Kardiologiczne działania niepożądane

Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów, w tym u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono takie niepożądane działania kardiologiczne, jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk w jamie osierdzia
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem)²³

Kardiologiczne działania niepożądane występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (takimi jak wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca.²⁴

Objawy, które powinny wzbudzić czujność to:

• Ból w klatce piersiowej
• Duszność
• Obfite pocenie się²⁵

Jeśli wystąpią wyżej wymienione objawy, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego leczenia. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem podawania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie włączyć w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2), natomiast w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3) produkt leczniczy włącza się ponownie w zmniejszonej dawce.²⁶

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych.²⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13

Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.²⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL może prowadzić do reaktywacji zapalenia wątroby. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²⁹

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem u pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV
• Należy skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia
• Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów subiektywnych i obiektywnych aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres trwania terapii i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii³⁰

Wpływ na wzrost i rozwój u dzieci

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Było to osteopenia stopnia 1.³¹

Substancje pomocnicze

Laktoza

Produkt Dasatinib Stada zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³²

Poszczególne dawki produktu Dasatinib Stada zawierają następujące ilości laktozy jednowodnej:

Sód

Produkt Dasatinib Stada zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³³