Działania niepożądane
Dasatinib Stada 20 mg

Działania niepożądane leku. Szczegółowo opisz niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi tego leku.

Dazatynib (Dasatinib Stada) jest lekiem stosowanym w leczeniu nowotworów hematologicznych, w tym głównie ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+). Profil bezpieczeństwa dazatynibu został dokładnie przeanalizowany na podstawie danych klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży.¹

U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), natomiast u dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia była znacznie dłuższa – 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca).²

Należy podkreślić, że u większości pacjentów leczonych dazatynibem wystąpiły w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. Co istotne, w ogólnej populacji 2712 pacjentów, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia, co świadczy o istotnym wpływie działań niepożądanych na możliwość kontynuacji terapii.³

Najczęstsze działania niepożądane

Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych dazatynibu należy wymienić:

• Mielosupresję (w tym niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna)
• Zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki obwodowe, wysięk osierdziowy)
• Zaburzenia przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha)
• Krwawienia różnego stopnia nasilenia
• Wysypkę skórną i inne zmiany skórne
• Bóle mięśniowo-szkieletowe
• Zmęczenie i gorączkę⁴

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Bardzo poważnym powikłaniem terapii dazatynibem jest zahamowanie czynności szpiku kostnego. Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i/lub obniżenia dawki. Jednak u 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania leku.⁵

Zatrzymanie płynów

Jednym z najbardziej charakterystycznych działań niepożądanych dazatynibu jest zatrzymanie płynów. Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, określane są łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały:

• Wysięk w jamie opłucnej (28%)
• Obrzęki powierzchowne (14%)
• Nadciśnienie płucne (5%)
• Obrzęk uogólniony (4%)
• Wysięk w jamie osierdzia (4%)

Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów.<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów". W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk w jamie opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk w jamie osierdzia (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 6

Szczególnie istotnym problemem jest wysięk opłucnowy. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wzrastała progresywnie:

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach⁷

Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. Siedemnastu pacjentów doświadczyło 2 odrębnych epizodów, 6 pacjentów – 3 epizody, 18 pacjentów – od 4 do 8 epizodów, a 5 pacjentów ponad 8 epizodów wysięku opłucnowego. ^{8 epizodów wysięku opłucnowego.”>8}

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.⁹

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73), u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) obniżono jego dawkę. Dodatkowo 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki, 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy, a 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki. U 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej.¹⁰

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). Przypadki TNP były zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.¹¹

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem o różnym nasileniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4.¹²

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. W badaniach klinicznych, we wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności <7 ms. U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 ms.<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Działania niepożądane" title="W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancją tego leczenia, kilkakrotne zapisy EKG wykonywane w wyznaczonych z góry punktach czasowych przed przystąpieniem do leczenia i w jego trakcie wykonano u 865 pacjentów otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. […] We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności 500 ms.”>13

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, do których należy dazatynib. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁴

Zaburzenia biochemiczne

Podczas terapii dazatynibem często obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, w tym:

• Hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. (7% pacjentów po 60 miesiącach obserwacji)
• Podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. (1% pacjentów)
• Wzrost aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. (1% pacjentów)¹⁵

U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4.¹⁶

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych. W badaniach głównym i wspomagającym wzięło udział łącznie 161 dzieci i młodzieży. W grupie 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w sposób ciągły, mediana czasu leczenia wynosiła 23,6 miesiąca.¹⁷

Tylko u 2 (1,6%) ze 126 dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w sposób ciągły wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), u których profil bezpieczeństwa dazatynibu, choć generalnie podobny do młodszych pacjentów, charakteryzuje się większym prawdopodobieństwem wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak:

• Zmęczenie
• Wysięk opłucnowy
• Duszność
• Kaszel
• Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego
• Zaburzenia apetytu
• Wzdęcia
• Zawroty głowy
• Wysięk osierdziowy
• Zastoinowa niewydolność serca
• Spadek masy ciała¹⁹

Tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dazatynibu

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze działania niepożądane dazatynibu, wraz z ich częstością występowania i opisem. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych).

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Podczas terapii dazatynibem u pacjentów często obserwuje się nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych:

• Hematologiczne – neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub 4.
• Biochemiczne:
  • Hipofosfatemia stopnia 3. lub 4. – u 7% pacjentów
  • Podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. – u 1% pacjentów
  • Wzrost aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. – u 1% pacjentów
  • Hipokalcemia, hipokaliemia i hipofosfatemia stopnia 3. i 4. – obserwowane zwłaszcza u pacjentów z ALL Ph+²⁰

Warto podkreślić, że u pacjentów nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń biochemicznych parametrów laboratoryjnych.²¹