Działania niepożądane dazatynibu

Dazatynib (Dasatinib Krka) jest lekiem stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Jak każdy lek, dazatynib może powodować działania niepożądane, które wymagają szczególnej uwagi personelu medycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa dazatynibu, opracowaną na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Dane dotyczące profilu bezpieczeństwa dazatynibu opierają się na ekspozycji na lek stosowany w monoterapii w różnych dawkach ocenianych w badaniach klinicznych obejmujących łącznie 2900 pacjentów. W tej grupie znajdowało się 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję na imatynib, oraz 188 dzieci i młodzieży.²

Mediana czasu leczenia u 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres 0 do 92,9 miesiąca), natomiast u 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca).³

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (n=188), mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie obejmującej 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca).⁴

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.⁵

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, bez względu na postać farmaceutyczną. Istotna różnica dotyczy braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Spośród 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem u zaledwie 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.⁶

Najczęstsze działania niepożądane

Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zidentyfikowano szereg działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dazatynibu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę najczęstszych i najpoważniejszych działań niepożądanych.⁷

Zaburzenia hematologiczne

Do bardzo często występujących zaburzeń hematologicznych należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, które obejmuje niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Często obserwuje się również gorączkę neutropeniczną. Niezbyt często mogą wystąpić limfadenopatia (uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) oraz limfopenia. Rzadkim, ale poważnym działaniem niepożądanym jest wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego.⁸

Zaburzenia układu oddechowego

Wśród zaburzeń układu oddechowego bardzo często występują wysięk w jamie opłucnej oraz duszność. Często obserwuje się obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc oraz kaszel. Niezbyt często mogą pojawić się nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, odma opłucnowa, zatorowość płucna oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej. Z częstością nieznaną odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą biegunka, wymioty, nudności i ból brzucha. Często obserwuje się krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie błon śluzowych/zapalenie błony śluzowej jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia brzucha, zaparcia oraz zaburzenia tkanki miękkiej jamy ustnej.¹⁰

Niezbyt często mogą wystąpić zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku, gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita i przetoka odbytu. Rzadko odnotowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem.¹¹

Zaburzenia skórne

Wśród zaburzeń skórnych bardzo często występuje wysypka skórna. Często obserwuje się łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywkę i nadmierną potliwość. Niezbyt często mogą pojawić się agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej i zaburzenia dotyczące włosów.¹²

Rzadko występującymi, ale poważnymi działaniami niepożądanymi są leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry oraz zespół Stevensa-Johnsona.¹³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Często występującymi działaniami niepożądanymi ze strony układu sercowo-naczyniowego są zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia) oraz kołatanie serca. Rzadziej obserwuje się zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem), wydłużenie odstępu QT w EKG, zapalenie osierdzia, arytmię komorową (w tym częstoskurcz komorowy), dławicę piersiową, powiększenie serca i nieprawidłowości załamka T w EKG.¹⁴

Z częstością nieznaną odnotowano przypadki serca płucnego, zapalenia mięśnia sercowego, ostrego zespołu wieńcowego, zatrzymania akcji serca, wydłużenia odstępu PR w EKG, choroby wieńcowej, zapalenia opłucnej i osierdzia oraz migotania przedsionków/trzepotania przedsionków.¹⁵

W zakresie zaburzeń naczyniowych bardzo często występują krwotoki. Często obserwuje się nadciśnienie tętnicze i zaczerwienienie twarzy. Niezbyt często mogą pojawić się niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica, zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata i mikroangiopatia zakrzepowa.¹⁶

Działania niepożądane według częstości występowania

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych dazatynibu według częstości występowania i układów narządów. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu).<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 17

Szczególne kategorie działań niepożądanych

Krwotoki

Krwotoki związane z lekiem były zgłaszane u pacjentów przyjmujących dazatynib. Obejmowały one krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (krwiak mózgowy, krwotok mózgowy, krwawienie podpajęczynówkowe, krwawienie podtwardówkowe) oraz krwawienia z przewodu pokarmowego (mogące prowadzić do zgonu). W przypadku wystąpienia krwawienia, należy natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.¹⁸

Wysięk opłucnowy

Wysięk w jamie opłucnej jest jednym z najbardziej charakterystycznych działań niepożądanych dazatynibu i występuje bardzo często. Może towarzyszyć mu duszność oraz inne objawy ze strony układu oddechowego, takie jak kaszel. Wysięk opłucnowy może wymagać torakocentezy (nakłucia jamy opłucnej) i drenażu lub modyfikacji dawkowania leku.¹⁹

Zaburzenia czynności serca

Dazatynib może powodować różne zaburzenia czynności serca, w tym zastoinową niewydolność serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (tachykardia) oraz kołatanie serca. W rzadkich przypadkach może dojść do zawału mięśnia sercowego, który może zakończyć się zgonem. Pacjenci z chorobami serca lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych powinni być szczególnie monitorowani podczas leczenia dazatynibem.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Niezbyt często u pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby, takie jak zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego i cholestaza. Z częstością nieznaną odnotowano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Wśród zaburzeń czynności nerek niezbyt często występują zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu i białkomocz. Z częstością nieznaną odnotowano przypadki zespołu nerczycowego.²²

Reakcje skórne

Bardzo często u pacjentów leczonych dazatynibem występuje wysypka skórna. W rzadkich przypadkach może dojść do poważnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona. Należy zwrócić uwagę, że pojedyncze przypadki tego zespołu odnotowano po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak nie można było jednoznacznie ustalić, czy były one bezpośrednio związane ze stosowaniem dazatynibu czy z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi.²³

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CML CP) jest generalnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych. Istotną różnicą jest brak opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego w populacji pediatrycznej.²⁴

Należy zauważyć, że odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych jest znacznie niższy u dzieci i młodzieży (1,5%) w porównaniu do populacji dorosłych (19%).²⁵

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dazatynib, jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które w niektórych przypadkach mogą być poważne i wymagać modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia. U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie terapii występują działania niepożądane.²⁶

Do najczęstszych działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (zahamowanie czynności szpiku kostnego), zaburzenia układu oddechowego (wysięk w jamie opłucnej, duszność), zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha) oraz wysypka skórna.²⁷

Szczególnej uwagi wymagają rzadkie, ale poważne działania niepożądane, takie jak zawał mięśnia sercowego, zespół Stevensa-Johnsona oraz krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem.²⁸