Profil bezpieczeństwa przedklinicznego dazatynibu

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych, obejmujących zarówno doświadczenia in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te miały na celu określenie potencjalnych działań toksycznych leku przed rozpoczęciem badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

Główne działania toksyczne dazatynibu zidentyfikowane w badaniach nieklinicznych dotyczyły trzech podstawowych układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego. W badaniach przedklinicznych obserwowano następujące efekty toksyczne:²

• Toksyczność przewodu pokarmowego – stanowiła czynnik ograniczający dawkę zarówno u szczurów jak i małp, przy czym jelito było głównym narządem docelowym. Efekty te wyznaczały maksymalne tolerowane dawki w badaniach na tych gatunkach.³
• Wpływ na układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, któremu towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany występowały również u małp, choć z mniejszą częstotliwością.⁴
• Efekty w układzie limfatycznym – u szczurów obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych.⁵

Istotną obserwacją było to, że zmiany dotyczące wszystkich trzech wymienionych układów miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu leczenia dazatynibem.⁶

Toksyczność nerkowa

W badaniach długoterminowych (trwających do 9 miesięcy) przeprowadzonych u małp, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększonej śródmiąższowej mineralizacji nerek. Nie obserwowano innych istotnych patologii nerkowych, co wskazuje na stosunkowo niską nefrotoksyczność dazatynibu.⁷

Wpływ na hemostazę i krwawienia

W badaniach nad wpływem dazatynibu na układ krzepnięcia zaobserwowano:⁸

• Krwotok skórny u małp po doustnym podaniu pojedynczej dawki w badaniu ostrej toksyczności
• Brak podobnych efektów w badaniach wielokrotnego podawania u małp i szczurów
• Hamowanie agregacji płytek krwi in vitro u szczurów
• Wydłużenie czasu krwawienia in vivo u szczurów, bez wywoływania samoistnych krwotoków

Wpływ na repolaryzację serca

Badania in vitro wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT) przez dazatynib. Efekt ten obserwowano w testach na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego. Jednakże w badaniach in vivo na małpach z zachowaną świadomością po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG uzyskanym metodą telemetryczną.⁹ Sugeruje to, że ryzyko wystąpienia zaburzeń repolaryzacji w warunkach klinicznych może być ograniczone.

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu obejmowała szereg standardowych testów:¹⁰

• Test Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro – brak działania mutagennego
• Test mikrojądrowy in vivo u szczurów – brak działania genotoksycznego
• Badanie na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) in vitro – wykazano działanie klastogenne na dzielące się komórki

Wpływ na rozrodczość i rozwój zarodkowy

W badaniach przedklinicznych oceniono wpływ dazatynibu na rozrodczość, rozwój zarodkowy i płodowy. Wykazano, że dazatynib:¹¹

• Nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów
• Indukował obumieranie płodów w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do tej uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych
• Powodował obumieranie zarodków oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Wywoływał zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Szczególnie istotną obserwacją było to, że zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u samic ciężarnych, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.

Immunosupresja i fototoksyczność

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez redukcję dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹²

Ocena potencjalnego działania fototoksycznego obejmowała:¹³

• Badania in vitro na mysich fibroblastach z oceną w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego – wykazano działanie fototoksyczne
• Badania in vivo na bezwłosych myszach po jednorazowym podaniu – nie stwierdzono działania fototoksycznego nawet przy dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)

Potencjał kancerogenny

Potencjał kancerogenny dazatynibu oceniono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym lek podawano doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁴

W badaniu tym zaobserwowano:¹⁵

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy podkreślić, że znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone i wymaga dalszych badań.