Właściwości farmakodynamiczne

Dasatinib Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej, sklasyfikowanych pod kodem ATC: L01EA02. Substancja czynna – dazatynib – wykazuje złożone działanie na poziomie komórkowym poprzez hamowanie aktywności różnych enzymów kinazowych.¹

Mechanizm działania molekularnego

Dazatynib charakteryzuje się wysoką skutecznością w hamowaniu kinazy BCR-ABL, wykazując aktywność w bardzo niskich stężeniach rzędu 0,6-0,8 nM. Jest to silny, subnanomolarny inhibitor, który ma zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.²

Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że dazatynib jest skuteczny wobec komórek białaczkowych reprezentujących zarówno linie wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Szczególnie istotny jest fakt, że lek ten może przełamywać mechanizmy oporności na imatynib, które obejmują:³

• Zwiększoną ekspresję BCR-ABL
• Mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• Aktywację alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową

Warto podkreślić, że dazatynib wykazuje również zdolność hamowania kinaz z rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co stanowi dodatkowy mechanizm jego działania przeciwnowotworowego.⁴

Wyniki badań przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych wykorzystujących mysie modele przewlekłej białaczki szpikowej (CML) udowodniono, że dazatynib skutecznie zapobiega progresji choroby z fazy przewlekłej do fazy blastycznej. Dodatkowo, wykazano wydłużenie czasu przeżycia myszy, którym przeszczepiono komórki CML pobrane od pacjentów. Lek ten wykazywał skuteczność bez względu na umiejscowienie komórek nowotworowych, w tym również w ośrodkowym układzie nerwowym.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wczesne badania kliniczne

Początkowe badania fazy I wykazały obiecującą skuteczność dazatynibu. U pierwszych 84 pacjentów leczonych i obserwowanych przez okres do 27 miesięcy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Odpowiedź na leczenie utrzymywała się niezależnie od fazy choroby.⁶

Badania kliniczne fazy II

Program badań klinicznych fazy II obejmował cztery otwarte, jednoramienne badania bez grupy kontrolnej, które miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu w następujących grupach pacjentów:⁷

• Pacjenci z CML w fazie przewlekłej, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja imatynibu
• Pacjenci z CML w fazie akceleracji, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja imatynibu
• Pacjenci z CML w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja imatynibu

Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją, obejmujące pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka dazatynibu w tych badaniach wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawkowania w celu poprawy skuteczności lub zmniejszenia toksyczności.⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został szczegółowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych in vitro i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach.⁹

Główne działania toksyczne

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano następujące główne narządy docelowe dla toksyczności dazatynibu:¹⁰

• Przewód pokarmowy – toksyczność wobec przewodu pokarmowego u szczurów i małp stanowiła główny czynnik ograniczający dawkę, ponieważ jelito było narządem docelowym dla toksycznego działania leku u obu gatunków.¹¹
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych ze współistniejącymi zmianami w szpiku kostnym. Podobne zmiany, choć o mniejszym nasileniu, stwierdzono u małp.¹²
• Układ limfatyczny – u szczurów obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych.¹³

Istotne jest, że zmiany dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po przerwaniu leczenia.¹⁴

Wpływ na nerki

U małp otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy działanie toksyczne na nerki ograniczało się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, bez innych istotnych zmian patologicznych.¹⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniach przedklinicznych na modelu zwierzęcym zaobserwowano następujące efekty dazatynibu na układ hemostazy:¹⁶

• U małp w badaniu toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki doustnej obserwowano krwotoki skórne
• W badaniach z podaniem wielokrotnym u małp oraz szczurów nie stwierdzono podobnych działań
• U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków

Wpływ na repolaryzację serca

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające potencjalny wpływ dazatynibu na repolaryzację komór serca. Badania in vitro na kanale potasowym hERG i na włóknach Purkinjego wskazywały na teoretyczną możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowaną świadomością, po podaniu pojedynczej dawki, nie stwierdzono zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.¹⁷

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Profil genotoksyczności dazatynibu został oceniony w różnych modelach badawczych:¹⁸

• Nie wykazano działania mutagennego w teście Amesa na komórkach bakteryjnych
• Nie stwierdzono działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Zaobserwowano efekt klastogenny (uszkodzenie chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania dotyczące wpływu dazatynibu na płodność i rozwój płodu wykazały:¹⁹

• Brak wpływu na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów
• Indukowanie obumierania płodów przy dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do osiąganej u ludzi w warunkach klinicznych

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego zaobserwowano:²⁰

• Obumieranie zarodków i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodu u szczurów i królików
• Selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy, ponieważ zmiany te występowały przy dawkach niewywołujących toksyczności u matek

Wpływ na układ immunologiczny

W badaniach na myszach wykazano, że dazatynib wywołuje zależną od dawki immunosupresję. Efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.²¹

Potencjalna fototoksyczność

Ocena potencjalnej fototoksyczności dazatynibu wykazała:²²

• Działanie fototoksyczne in vitro na mysich fibroblastach (oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego)
• Brak działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu doustnym samicom bezwłosych myszy dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu potencjalnego działania rakotwórczego dazatynib podawano szczurom doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) porównywalną z ekspozycją u ludzi otrzymujących zalecane dawki terapeutyczne od 100 mg do 140 mg na dobę.²³

W badaniu tym zaobserwowano:²⁴

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ostatecznie ustalone.²⁵