Dawkowanie i sposób podawania leku Dasatinib Krka

Leczenie produktem leczniczym Dasatinib Krka powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Prawidłowe dawkowanie jest kluczowe dla osiągnięcia optymalnych wyników terapeutycznych przy jednoczesnym zminimalizowaniu działań niepożądanych.¹

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP) lub Ph+ ALL ustala się w zależności od masy ciała. Dasatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy regularnie monitorować i przeliczać dawkę co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, jeśli jest to konieczne.³

Ważne jest, aby pamiętać, że nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg – u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem leczniczym Dasatinib Krka u dzieci w wieku poniżej 1 roku.⁴

Dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny, dlatego przy zmianie postaci farmaceutycznej należy ściśle przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci.⁵

Tabela dawkowania Dasatinib Krka w postaci tabletek u dzieci i młodzieży

Uwaga: Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁶

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Wpływ zakończenia leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5 na odległe skutki choroby nie został zbadany.⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.⁸

Dostępne dawki

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, co umożliwia elastyczne dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.⁹

Modyfikacja dawkowania w zależności od sytuacji klinicznej

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz z Ph+ ALL zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) było dozwolone u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.¹⁰

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP zaleca się zwiększanie dawki według poniższej tabeli, jeśli nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a pacjent toleruje leczenie.¹¹

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹²

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych hematologicznych

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas leczenia, może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli jest to wskazane, można również zastosować przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano również hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹³

Poniżej przedstawiono wytyczne dotyczące dostosowania dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych pacjentów.

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów

¹⁴

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

W przypadku cytopenii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP należy postępować zgodnie z poniższymi wytycznymi:

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub zmniejszonej dawce.
3. W przypadku nawrotu cytopenii, należy powtórzyć aspirację szpiku kostnego i (lub) biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce.

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka. Następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W razie potrzeby należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁵

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, należy przerwać leczenie produktem Dasatinib Krka i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁶

W przypadku przedłużającej się neutropenii i (lub) małopłytkowości:

• Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość utrzymują się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym.
• W przypadku komórkowości szpiku kostnego < 10%, leczenie produktem Dasatinib Krka należy przerwać do czasu, gdy ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką.
• W przypadku komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka.

¹⁷

Dostosowanie dawki w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych związanych z podawaniem dazatynibu należy postępować według następujących zasad:

• Jeśli wystąpi umiarkowane działanie niepożądane 2. stopnia, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz, należy zmniejszyć dawkę.
• W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.

¹⁸

Zalecane zmniejszenie dawki:

• U pacjentów w fazie przewlekłej CML otrzymujących dawkę 100 mg raz na dobę – zmniejszenie do 80 mg raz na dobę, a jeśli konieczne, kolejne zmniejszenie do 50 mg raz na dobę.
• U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL otrzymujących dawkę 140 mg raz na dobę – zmniejszenie do 100 mg raz na dobę, a jeśli konieczne, kolejne zmniejszenie do 50 mg raz na dobę.

¹⁹

U dzieci i młodzieży z CML CP lub Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać podobnych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, jak w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.²⁰

Postępowanie w przypadku wysięku w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około jednego tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie.²¹

Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia po wyleczeniu wysięku:

• Po wyleczeniu pierwszego epizodu – wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce
• Po wyleczeniu kolejnego epizodu – wznowienie podawania dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej
• Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) – wznowienie leczenia w zmniejszonej dawce, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego

²²

Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem leczniczym Dasatinib Krka. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie.²³

Jeśli jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, należy rozważyć następujące zmniejszenie dawki:

• 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 140 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 100 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Dasatinib Krka w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Dasatinib Krka do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁴

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny zapewnić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność takiego postępowania.²⁵

Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy albo odstawić silny inhibitor CYP3A4, albo przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu.²⁶

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem ostrożności.²⁸

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Z badań wykluczono nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy.²⁹

Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.³⁰

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dasatinib Krka musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, ciąć lub żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.³¹

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest również dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³²

Produkt leczniczy Dasatinib Krka może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rana lub wieczorem. Produktu leczniczego Dasatinib Krka nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na ryzyko interakcji.³³