Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib jako substrat enzymu CYP3A4 podlega licznym interakcjom z lekami i substancjami, które mogą wpływać na jego stężenie w osoczu. Jednocześnie sam dazatynib może modyfikować farmakokinetykę innych leków, szczególnie substratów CYP3A4. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla optymalizacji terapii i unikania potencjalnych działań niepożądanych.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Wyniki badań in vitro jednoznacznie wskazują, że dazatynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie leków lub substancji będących silnymi inhibitorami tego enzymu może prowadzić do znaczącego zwiększenia ekspozycji organizmu na dazatynib, co wiąże się z potencjalnym wzrostem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.²

Z tego powodu nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym dazatynib. W praktyce klinicznej należy unikać jednoczesnego stosowania następujących substancji:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty spożywcze – sok grejpfrutowy

Warto również zwrócić uwagę na wysokie (96%) wiązanie dazatynibu z białkami osocza przy stężeniach istotnych klinicznie. Chociaż nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi silnie wiążącymi się z białkami, istnieje teoretyczna możliwość wypierania leków z połączeń białkowych, co może prowadzić do zmian w ich farmakokinetyce.³

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Badania kliniczne wykazały, że podanie dazatynibu po 8-dniowym stosowaniu ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg wieczorem skutkowało drastycznym (82%) zmniejszeniem wartości AUC dazatynibu.⁴

Inne leki i substancje mogące indukować aktywność CYP3A4 i tym samym zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu to:

• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Produkty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. U pacjentów wymagających terapii ryfampicyną lub innymi induktorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym aktywność enzymów.⁵

Wyjątek stanowi deksametazon, który jest słabym induktorem CYP3A4 i może być stosowany jednocześnie z dazatynibem. Przewiduje się, że w przypadku takiego połączenia AUC dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co najprawdopodobniej nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Leki modyfikujące pH żołądka a biodostępność dazatynibu

Rozpuszczalność dazatynibu jest silnie zależna od pH środowiska, co ma istotne implikacje kliniczne w kontekście jednoczesnego stosowania leków wpływających na pH treści żołądkowej.

Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej może znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badania kliniczne dostarczyły następujących danych:

• Podanie famotydyny (antagonista receptora H2) 10 godzin przed przyjęciem pojedynczej dawki dazatynibu u zdrowych ochotników zmniejszyło ekspozycję na dazatynib o 61%.⁷
• 4-dniowe stosowanie omeprazolu (inhibitor pompy protonowej) w dawce 40 mg przed podaniem 100 mg dazatynibu spowodowało zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% oraz wartości Cmax o 42%.⁸

W związku z powyższym, u pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej.⁹

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Również leki zobojętniające sok żołądkowy mogą wchodzić w interakcje z dazatynibem. Badania wykazały, że:

• Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem zmniejszało wartość AUC dazatynibu po podaniu pojedynczej dawki o 55%, a wartość Cmax o 58%.¹⁰
• Jednak gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib.¹¹

Z tego względu, jeśli konieczne jest stosowanie leków zobojętniających, należy je podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dazatynibu.¹²

Wpływ dazatynibu na metabolizm innych leków

Dazatynib może wpływać na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Badania kliniczne wykazały, że dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie wartości AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹³

Istnieje prawdopodobieństwo, że efekt ten może być silniejszy przy wielokrotnym podawaniu dazatynibu. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:¹⁴

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Dodatkowo, dane z badań in vitro sugerują potencjalne ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁵

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Dasatinib Krka nie znajdują się bezpośrednie informacje dotyczące interakcji dazatynibu z alkoholem, można rozważyć potencjalne teoretyczne interakcje w oparciu o mechanizm działania i metabolizm obu substancji.

Alkohol etylowy jest metabolizowany głównie przez enzymy z rodziny dehydrogenaz alkoholowych (ADH) oraz w mniejszym stopniu przez cytochrom P450, w tym izoenzym CYP3A4. Ponieważ dazatynib jest substratem i może wpływać na aktywność CYP3A4, istnieje teoretyczna możliwość interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami.

Dodatkowo należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

• Spożywanie alkoholu może nasilać hepatotoksyczne działanie niektórych leków, w tym potencjalnie dazatynibu
• Alkohol może zwiększać ryzyko krwawień, które jest również działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem dazatynibu
• Alkohol może zwiększać działanie sedatywne niektórych leków wspomagających, stosowanych w terapii przeciwnowotworowej

W związku z powyższym, mimo braku jednoznacznych danych klinicznych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się zachowanie ostrożności i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi substancjami

Informacja o interakcjach u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest specyficznych danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.¹⁶ W związku z tym, stosując dazatynib w populacji pediatrycznej, należy kierować się danymi uzyskanymi z badań u dorosłych, uwzględniając jednocześnie specyfikę farmakokinetyki i farmakodynamiki leków w tej grupie wiekowej.