Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dasatinib Krka

Stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka wymaga szczególnej uwagi i nadzoru ze strony lekarza prowadzącego, ze względu na możliwość wystąpienia licznych działań niepożądanych oraz potencjalnych interakcji. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności związane z terapią dazatynibem.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co może prowadzić do licznych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny.²

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 takimi jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy, ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na dazatynib.³

Stosowanie dazatynibu jednocześnie z induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H2) (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu) lub preparatów zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne po zastosowaniu pojedynczej dawki wykazały, że pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową leku. Ze względu na ograniczenia badań klinicznych zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania dazatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi z rozmazem (ang. complete blood counts, CBCs):

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii: badanie co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: badanie co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienia

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić ciężkie krwawienia, które związane są głównie z małopłytkowością. W badaniach klinicznych obserwowano:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej – krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów.¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej – ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów, a inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów.¹⁴

Badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leków hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁵

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów. W badaniach klinicznych obserwowano różny stopień nasilenia tego działania niepożądanego:

• U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów stosujących dazatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁶
• U wszystkich pacjentów z CML w fazie przewlekłej: ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% pacjentów.¹⁷
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL: retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów oraz wysięk osierdziowy u 1% pacjentów. Obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.¹⁸

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) zaleca się wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej. W przypadku wystąpienia wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone za pomocą leków moczopędnych i krótkich cykli steroidów.¹⁹

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca, dlatego należy ich dokładnie monitorować. U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej zgłaszano również przypadki odmy opłucnowej.²⁰

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

U pacjentów leczonych dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), potwierdzonego badaniem cewnikowania prawej komory i przedsionka serca. Przypadki TNP były zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, również po ponad roku od jego rozpoczęcia.²¹

Zalecenia dotyczące TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy choroby sercowo-płucnej.²²
• U pacjentów z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia i rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²³
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny (wysięk opłucnowy, obrzęk płuc, niedokrwistość, nacieki w płucach).²⁴
• W przypadku podejrzenia TNP należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas diagnostyki.²⁵
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.²⁶

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.²⁷

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).²⁸ W badaniach klinicznych obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u <1% pacjentów leczonych dazatynibem, a QTcF >500 msec odnotowano u <1% pacjentów.³⁰
• U pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem: wydłużenie odstępu QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 1% pacjentów, a QTcF >500 msec obserwowano u 1% pacjentów.³²

Przed podaniem dazatynibu należy bezwzględnie wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.³³

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca oraz zawał serca (w tym zakończony zgonem).³⁴

Działania niepożądane związane z sercem występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów niewydolności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.³⁵

W przypadku wystąpienia wymienionych objawów zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów należy wykonać ocenę czynnościową przed wznowieniem leczenia. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.³⁶

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani. Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy) była zgłaszana w związku ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie i przeprowadzić dokładną diagnostykę, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13.³⁸

W przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13 nie należy ponownie rozpoczynać leczenia dazatynibem.³⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, co skutkowało przeszczepieniem wątroby lub zgonem pacjenta.⁴⁰

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV.⁴¹
• W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym pacjentów z aktywną chorobą) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się ze specjalistami w dziedzinie chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁴²
• Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁴³

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej opornych lub z nietolerancją imatynibu: u 4,6% pacjentów zgłoszono zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju (opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenia, opóźnienie wzrostu i ginekomastia).⁴⁴
• U pacjentów z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: u 0,6% pacjentów zgłoszono osteopenię stopnia 1.⁴⁵
• U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu.⁴⁶

Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi.⁴⁷

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁴⁸

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Dasatinib Krka zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.⁴⁹

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵⁰