Mechanizm działania takrolimusu

Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym należącym do grupy inhibitorów kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Jego aktywność została potwierdzona zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Na poziomie molekularnym, mechanizm działania takrolimusu polega na wiązaniu się z białkiem cytozolowym FKBP12, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji substancji czynnej. Utworzony kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując jej aktywność. Proces ten skutkuje zależnym od wapnia hamowaniem szlaków przewodzenia sygnałów w limfocytach T, co zapobiega transkrypcji określonej grupy genów odpowiedzialnych za syntezę limfokin.¹

Działanie farmakodynamiczne

Takrolimus wykazuje wielokierunkowe działanie immunosupresyjne, w szczególności hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które odgrywają kluczową rolę w procesie odrzucania przeszczepu. Lek blokuje aktywację limfocytów T oraz proliferację limfocytów B zależną od pomocniczych komórek T. Ponadto, takrolimus hamuje wytwarzanie limfokin, w tym interleukiny-2, interleukiny-3 i γ-interferonu, a także ekspresję receptora dla interleukiny-2.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań klinicznych takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu podawanego raz na dobę

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu zostały poddane ocenie w badaniach klinicznych u pacjentów po różnych zabiegach transplantacyjnych, w szczególności po przeszczepieniu wątroby i nerki.³

Przeszczepienie wątroby

W badaniu porównującym takrolimus o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (oba stosowane w skojarzeniu z kortykosteroidami) u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo, zaobserwowano zbliżone wyniki kliniczne. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni wynosił 32,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica między grupami wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]). Roczna przeżywalność pacjentów wyniosła 89,2% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu oraz 90,8% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu. 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem było również porównywalne i wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%.⁴

Przeszczepienie nerki

W badaniu obejmującym 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych w połączeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni wynosił 18,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica między grupami wyniosła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]). Roczna przeżywalność pacjentów osiągnęła 96,9% w grupie stosującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu i 97,5% w grupie stosującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu. 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%.⁵

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa względem innych schematów immunosupresyjnych

Przeprowadzono również badanie porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, stosowanych w połączeniu z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach (określanego jako zgon, odrzucenie przeszczepu, potwierdzone biopsją ostre odrzucanie przeszczepu lub utrata pacjenta z obserwacji) wyniosła 14,0% w grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (N=214), 15,1% w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i 17,0% w grupie cyklosporyny (N=212).⁶

Współczynnik rocznej przeżywalności pacjentów wyniósł 98,6% w grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu i 97,6% w grupie cyklosporyny. 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%. Wyniki te wskazują na porównywalną skuteczność wszystkich trzech schematów immunosupresyjnych, z nieznaczną tendencją na korzyść takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu

Takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu podawany dwa razy na dobę został oceniony w badaniach dotyczących pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu różnych narządów, w tym u 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w tych badaniach był podobny do obserwowanego w dużych badaniach klinicznych dotyczących przeszczepienia wątroby, nerki i serca.⁸

Przeszczepienie płuca

Analiza wyników wieloośrodkowego badania obejmującego 110 pacjentów, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę, wykazała, że w pierwszym roku po przeszczepieniu częstość ostrych incydentów odrzucania przeszczepu była mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (11,5% vs. 22,6%). Również częstość przewlekłego odrzucania przeszczepu w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików była niższa w grupie takrolimusu (2,86% vs. 8,57%). Współczynnik rocznego przeżycia wynosił 80,8% w grupie takrolimusu i 83% w grupie cyklosporyny.⁹

W innym randomizowanym badaniu z udziałem 133 pacjentów (66 otrzymujących takrolimus i 67 leczonych cyklosporyną) wykazano lepsze wyniki przeżycia w grupie takrolimusu. Roczne przeżycie wynosiło 83% w grupie takrolimusu i 71% w grupie cyklosporyny, a przeżycie dwuletnie odpowiednio 76% i 66%. Liczba incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu w przeliczeniu na 100 pacjentodni była mniejsza w grupie takrolimusu (0,85 przypadku) niż w grupie cyklosporyny (1,09 przypadku). Zarostowe zapalenie oskrzelików rozwinęło się u znacząco mniejszego odsetka pacjentów w grupie takrolimusu (21,7% vs. 38,0%, p=0,025). Warto podkreślić, że 13 pacjentów leczonych pierwotnie cyklosporyną wymagało zmiany leku na takrolimus, podczas gdy takiej zmiany wymagało tylko 2 pacjentów z grupy takrolimusu (p=0,02).¹⁰

Dodatkowe badanie prowadzone w dwóch ośrodkach, obejmujące 50 pacjentów (26 w grupie takrolimusu i 24 w grupie cyklosporyny), wykazało roczne przeżycie na poziomie 73,1% w grupie takrolimusu i 79,2% w grupie cyklosporyny. Brak incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu stwierdzano częściej u pacjentów leczonych takrolimusem zarówno po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%), jak i po roku od przeszczepienia płuca (50% vs. 33,3%).¹¹

We wszystkich trzech badaniach dotyczących przeszczepienia płuca wykazano podobne współczynniki przeżywalności, natomiast liczba epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu była konsekwentnie mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem. Ponadto, w jednym z badań stwierdzono znacząco mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie takrolimusu.¹²

Przeszczepienie trzustki

Wieloośrodkowe badanie z udziałem 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki wykazało wyraźną przewagę takrolimusu nad cyklosporyną. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z grupą cyklosporyny (74,5%, p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionej nerki była podobna w obu grupach. Warto podkreślić, że u 34 pacjentów konieczna była zmiana leczenia z cyklosporyny na takrolimus, podczas gdy tylko 6 pacjentów z grupy takrolimusu wymagało zmiany terapii.<sup data-drug="Dailiport" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu wzięło udział 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była ona dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 8 do 15 ng/ml przed 5. dniem leczenia i od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach. Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę, (p13

Przeszczepienie jelita

Dane kliniczne dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita pochodzą z jednego ośrodka i obejmują 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 po przeszczepieniu jelita i wątroby oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym). W badanej grupie otrzymującej takrolimus i prednizon współczynniki przeżywalności wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych latach leczenia stosowano dawkę początkową takrolimusu wynoszącą 0,3 mg/kg mc./dobę.¹⁴

Wyniki uzyskiwane w trakcie 11-letniego okresu obserwacji stale się poprawiały, co przypisuje się rosnącemu doświadczeniu klinicznemu oraz wdrożeniu nowych metod postępowania. Do najważniejszych usprawnień należą techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2), zastosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do 15 ng/ml, a także napromienianie przeszczepu alogenicznego.¹⁵