Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania Dailiport

Stosowanie produktu leczniczego Dailiport, zawierającego takrolimus w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, wymaga szczególnej uwagi oraz przestrzegania specyficznych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Niezbędne jest przestrzeganie określonych zasad podczas stosowania leku, szczególnie w zakresie monitorowania pacjenta i dostosowywania dawkowania.¹

Ryzyko błędnego stosowania leku

Odnotowano przypadki nieprawidłowego stosowania takrolimusu, obejmujące nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę formulacji o natychmiastowym uwalnianiu na formulację o przedłużonym uwalnianiu. Takie błędy mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, włącznie z odrzucaniem przeszczepionego narządu lub innymi konsekwencjami wynikającymi ze zbyt niskiej lub zbyt wysokiej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt leczniczy zawierający takrolimus, zgodnie z zaleconym dobowym schematem dawkowania. Modyfikacja produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Ograniczenia w zakresie stosowania

Produktu Dailiport nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i/lub skuteczności w tej grupie wiekowej. Brakuje także wystarczających danych klinicznych o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów oraz w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.³

Monitorowanie pacjenta po przeszczepieniu

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry:⁴

• ciśnienie tętnicze
• EKG
• stan neurologiczny i wzrok
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• stężenie elektrolitów (szczególnie potasu)
• wskaźniki czynności wątroby i nerek
• parametry hematologiczne
• parametry krzepnięcia krwi
• stężenie białka w osoczu

W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnych zmian w wyżej wymienionych parametrach, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁵

Interakcje lekowe i dostosowanie dawki

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z substancjami mogącymi wchodzić z nim w interakcje, szczególnie silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) lub induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna), konieczne jest monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi. Pozwala to na dostosowanie dawki w celu utrzymania podobnej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.⁶

Wpływ na P-glikoproteinę

Podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P należy zachować szczególną ostrożność. W takich przypadkach istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczne dostosowanie dawki takrolimusu.⁷

Interakcje z preparatami ziołowymi

W trakcie leczenia produktem Dailiport należy unikać stosowania preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych. Wynika to z ryzyka interakcji, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i obniżenia jego skuteczności klinicznej lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i podwyższenia ryzyka działania toksycznego.⁸

Inne istotne interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Zachowanie ostrożności jest niezbędne u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Należy także unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas ze względu na ryzyko interakcji. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań.⁹

Szczepienia podczas leczenia takrolimusem

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą wpływać na odpowiedź organizmu na szczepionki, przez co szczepienia wykonywane w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących takrolimus.¹⁰

Ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem istnieje ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, co stanowi istotne zagrożenie medyczne mogące prowadzić do stanu zagrażającego życiu. W przypadku wystąpienia podejrzanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Ze względu na możliwość znaczących zmian stężenia takrolimusu we krwi podczas biegunki, konieczne jest dodatkowe monitorowanie stężenia leku przy wystąpieniu tego objawu.¹¹

Zaburzenia serca

U pacjentów przyjmujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano rzadkie przypadki przerostu komór lub przerostu przegrody serca, określane jako kardiomiopatie. Podobne działania mogą wystąpić przy stosowaniu produktu Dailiport. Zmiany te były w większości przypadków odwracalne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne.¹²

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia kardiomiopatii obejmują:¹³

• wcześniejsze choroby serca
• stosowanie kortykosteroidów
• nadciśnienie tętnicze
• zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• zakażenia
• zatrzymanie płynów w organizmie i obrzęki

Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, należy monitorować z zastosowaniem takich metod jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Dailiport lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹⁴

Takrolimus może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:¹⁵

• wydłużenie odstępu QT w wywiadzie (w tym rodzinnym)
• zastoinowa niewydolność serca
• bradyarytmia
• zaburzenia elektrolitowe

Ostrożność konieczna jest również u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus.¹⁶

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Kombinacja leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) stosowanych jednocześnie z takrolimusem, zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV. Ryzyko to jest szczególnie podwyższone u pacjentów, u których nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA).¹⁷

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Dailiport zaleca się wykonanie badań serologicznych na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia wskazane jest staranne monitorowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.¹⁸

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest dokładne ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów u pacjentów stosujących takrolimus. Ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju złośliwych zmian skórnych, należy ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odpowiedniej odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony.¹⁹

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na wystąpienie różnego rodzaju zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Do najczęstszych należą:²⁰

• zakażenie wirusem cytomegalii (CMV)
• nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC

Pacjenci są również narażeni w większym stopniu na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, włącznie z odrzucaniem przeszczepu.²¹

Lekarz prowadzący powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których obserwuje się pogorszenie czynności wątroby lub nerek, bądź nasilenie objawów neurologicznych. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²²

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na PRES, takich jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badania obrazowe (np. rezonans magnetyczny – MRI). Jeśli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów po wdrożeniu odpowiedniego postępowania osiąga pełny powrót do zdrowia.²³

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. Niekiedy rozwiązaniem tego problemu była zmiana na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania zmian w ostrości wzroku, zmian w widzeniu kolorów, niewyraźnego widzenia lub ubytków w polu widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby konsultację okulistyczną.²⁴

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

U pacjentów leczonych takrolimusem odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich pacjentów, u których wystąpiło to powikłanie, stwierdzono obecność czynników ryzyka dla PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie leków związanych z rozwojem PRCA.²⁵

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez odpowiedniej interwencji może prowadzić do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym.²⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć takiego połączenia, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek. W przypadku wystąpienia nefrotoksyczności, należy rozważyć zmniejszenie dawki.²⁷

Szczególne grupy pacjentów

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu takrolimusu u pacjentów ras innych niż biała oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciała reaktywne w panelu [PRA]). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki.²⁸

Substancje pomocnicze – ostrzeżenia

Produkt leczniczy Dailiport zawiera laktozę oraz barwniki azowe, co ma istotne znaczenie dla poszczególnych grup pacjentów.²⁹

Laktoza

Produkt Dailiport nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁰

Barwniki azowe

Produkt Dailiport zawiera barwniki azowe: żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129) oraz tartrazynę (E 102) – w zależności od dawki. Te barwniki mogą powodować reakcje alergiczne u osób wrażliwych.³¹

Lecytyna sojowa

Tusz używany do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu Dailiport.³²