Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dailiport 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania takrolimusu (substancji czynnej produktu Dailiport) przeprowadzono szereg badań przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksycznego wpływu na narządy docelowe, działania kardiotoksycznego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.¹

Narządy docelowe toksycznego działania takrolimusu

Badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurach i pawianach wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania takrolimusu są nerki i trzustka. Dodatkowo, u szczurów zaobserwowano toksyczny wpływ takrolimusu na układ nerwowy i oczy. Obserwacje te są istotne z klinicznego punktu widzenia, gdyż wskazują na potencjalne miejsca uszkodzeń narządowych podczas terapii takrolimusem.²

Działanie kardiotoksyczne

W badaniach na królikach po dożylnym podaniu takrolimusu zaobserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Jest to istotna informacja wskazująca na potencjalne ryzyko powikłań kardiologicznych związanych ze stosowaniem leku, które jednak wydaje się ustępować po odstawieniu substancji czynnej.³

Wpływ na odstęp QTc

Szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego są obserwacje dotyczące wpływu takrolimusu na odstęp QT. Gdy lek podawano dożylnie w szybkiej infuzji lub w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt stwierdzono wydłużenie odstępu QTc. Należy podkreślić, że maksymalne stężenia takrolimusu we krwi po podaniu tych dawek przekraczały 150 ng/ml, co stanowi wartość ponad 6-krotnie większą niż średnie maksymalne stężenia obserwowane w praktyce klinicznej po zastosowaniu takrolimusu o przedłużonym działaniu w transplantologii.⁴

Toksyczność zarodkowo-płodowa

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu takrolimusu na zarodek i płód przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano takie działanie wyłącznie po zastosowaniu dawek, które wywoływały istotne działanie toksyczne u samic. Oznacza to, że toksyczny wpływ na zarodek i płód wystąpił wtórnie do działania toksycznego na organizm matki.⁵

Wpływ na funkcje rozrodcze

Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ takrolimusu na funkcje rozrodcze. U samic szczura zaobserwowano:

• Szkodliwy wpływ na czynności rozrodcze – zaburzenia procesu reprodukcji⁶
• Szkodliwy wpływ na przebieg porodu – komplikacje podczas procesu porodowego⁷

Szkodliwy wpływ takrolimusu obserwowano również w odniesieniu do potomstwa badanych samic szczura. Stwierdzono:

• Zmniejszoną masę urodzeniową – niższą wagę noworodków⁸
• Obniżoną przeżywalność – wyższą śmiertelność wśród potomstwa⁹
• Zaburzenia wzrastania – opóźniony rozwój postnatalny¹⁰

Wpływ na płodność samców

W badaniach na samcach szczura wykazano niekorzystny wpływ takrolimusu na płodność. Obserwowano:

• Zmniejszenie liczby plemników – obniżenie produkcji gamet męskich¹¹
• Zmniejszenie ruchliwości plemników – zaburzenia motoryki plemników wpływające na ich zdolność do zapłodnienia¹²

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko toksycznego działania takrolimusu na różne układy i narządy, szczególnie na nerki, trzustkę, układ nerwowy, narząd wzroku oraz układ sercowo-naczyniowy. Dodatkowo, badania na zwierzętach wykazały wpływ na funkcje rozrodcze zarówno u samic, jak i samców, co może mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku rozrodczym. Należy jednak podkreślić, że w przypadku wydłużenia odstępu QTc oraz toksyczności zarodkowo-płodowej, efekty te obserwowano przy stężeniach leku znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne stosowane w praktyce klinicznej.¹³