Właściwości farmakokinetyczne
Dailiport 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Dailiport

Poniższe opracowanie przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu Dailiport. Lek zawiera takrolimus jednowodny i jest dostępny w dawkach 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg oraz 5 mg. Profil farmakokinetyczny leku determinuje jego zastosowanie kliniczne i wskazuje na istotne aspekty dotyczące stosowania u pacjentów po przeszczepieniu narządów.¹

Proces wchłaniania

Takrolimus wykazuje zdolność wchłaniania na całej długości przewodu pokarmowego. Cechą charakterystyczną produktu Dailiport jest przedłużony profil wchłaniania, co odróżnia go od preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest średnio po około 2 godzinach od podania (tmax).²

Istotną cechą takrolimusu jest znaczna zmienność w zakresie wchłaniania. Średnia biodostępność takrolimusu (określana dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu) wynosi 20-25%, przy czym obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą – u poszczególnych dorosłych pacjentów wartości te wahają się od 6% do 43%.³

Warto podkreślić, że pokarm wpływa na parametry wchłaniania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu. Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem prowadzi do zmniejszenia zarówno szybkości, jak i zakresu wchłaniania substancji czynnej.⁴

Co istotne, przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu, co umożliwia rozpoczęcie leczenia produktem Dailiport drogą doustną. Zaobserwowano ścisłą korelację między wartością AUC a minimalnym stężeniem takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi, co czyni monitorowanie stężenia minimalnego w pełnej krwi dobrą podstawą do oceny ekspozycji ogólnoustrojowej na lek.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Dystrybucja takrolimusu w organizmie człowieka po podaniu dożylnym ma charakter dwufazowy. W krążeniu ogólnoustrojowym lek wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co przekłada się na znaczną różnicę między stężeniem w pełnej krwi a stężeniem w osoczu – stosunek ten wynosi około 20:1.⁶

Takrolimus charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ponad 98,8% leku wiąże się głównie z albuminami oraz kwaśną α-1-glikoproteiną.^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.”>7}

Lek podlega szerokiej dystrybucji w ustroju, o czym świadczą wartości objętości dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, obliczona na podstawie stężenia w osoczu, wynosi około 1300 l u osób zdrowych. Odpowiadająca jej wartość dla pełnej krwi jest znacznie niższa i wynosi średnio 47,6 l.⁸

Metabolizm takrolimusu

Takrolimus podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie przy udziale izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Znaczący metabolizm zachodzi również w ścianie jelita.⁹

W procesie metabolizmu powstaje kilka metabolitów, spośród których tylko jeden wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne zbliżone do takrolimusu. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub są go całkowicie pozbawione. Ze względu na niewielkie stężenie jedynego nieczynnego metabolitu w krążeniu ogólnym, metabolity nie mają istotnego wpływu na działanie farmakologiczne takrolimusu.¹⁰

Wydalanie leku

Takrolimus charakteryzuje się niskim klirensem. U osób zdrowych średni klirens całkowity, obliczany na podstawie stężeń leku w pełnej krwi, wynosi 2,25 l/h. Obserwuje się różnice w wartościach klirensu u pacjentów po przeszczepieniach różnych narządów:¹¹

Zwiększone wartości klirensu u pacjentów po przeszczepieniu narządów przypisuje się takim czynnikom jak: niska wartość hematokrytu, obniżone stężenie białek (co prowadzi do zwiększenia frakcji niezwiązanej takrolimusu) oraz nasilony metabolizm wywołany leczeniem kortykosteroidami.¹²

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i charakteryzuje się znaczną zmiennością. U osób zdrowych średni okres półtrwania takrolimusu w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.¹³

Badania z zastosowaniem takrolimusu znakowanego radioizotopem ¹⁴C wykazały, że lek ulega prawie całkowitemu metabolizmowi przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa – większość substancji radioaktywnej usuwana jest z kałem. Tylko około 2% substancji radioaktywnej zostaje wydalone z moczem, przy czym mniej niż 1% takrolimusu wykrywana jest w moczu i kale w postaci niezmienionej.¹⁴