Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Takrolimus (Dailiport) to substancja czynna metabolizowana głównie przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Istnieją również dowody na metabolizm żołądkowo-jelitowy z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie substancji wpływających na CYP3A4 (hamujących lub indukujących) może znacząco zmienić stężenie takrolimusu we krwi, co wymaga ścisłego monitorowania pacjenta i ewentualnej modyfikacji dawkowania.¹

W przypadku jednoczesnego stosowania substancji modyfikujących metabolizm takrolimusu przez CYP3A4 zaleca się ścisłe monitorowanie:

• stężenia takrolimusu we krwi
• wydłużenia odstępu QT (badanie EKG)
• funkcji nerek
• występowania działań niepożądanych

Powyższe parametry należy kontrolować w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus, z ewentualnym przerwaniem podawania leku lub odpowiednim dostosowaniem dawki.²

Inhibitory CYP3A4 zwiększające stężenie takrolimusu we krwi

W warunkach klinicznych wykazano, że wiele substancji może zwiększać stężenie takrolimusu we krwi poprzez hamowanie jego metabolizmu. Głównym mechanizmem jest zwiększenie biodostępności takrolimusu wskutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Mniejszy wpływ ma hamowanie klirensu wątrobowego.³

Silne interakcje (mogą wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów)

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, izawukonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, nelfinawir, sakwinawir
• Inhibitory proteazy HCV: telaprewir, boceprewir, połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem (stosowane z dazabuwirem lub bez)
• Leki przeciwwirusowe: letermowir (działający na CMV)
• Inne: kobicystat, inhibitory kinazy tyrozynowej (nilotynib, imatynib)

Jednoczesne stosowanie wymienionych powyżej substancji zwykle wymaga znaczącego zmniejszenia dawki takrolimusu, aby utrzymać terapeutyczne stężenie leku.⁴

Słabsze interakcje

• Leki przeciwgrzybicze: klotrimazol, mikonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, josamycyna
• Blokery kanału wapniowego: nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil
• Inne: amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol, nefazodon, produkty zawierające ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)

Te substancje również mogą zwiększać stężenie takrolimusu, ale w mniejszym stopniu niż wymienione w grupie silnych interakcji.⁵

Inne substancje zwiększające stężenie takrolimusu

• Sok grejpfrutowy – znacząco zwiększa stężenie takrolimusu i należy unikać jego spożywania
• Lanzoprazol i cyklosporyna – mogą zwiększać stężenie takrolimusu przez hamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4
• Kannabidiol – jako inhibitor P-glikoproteiny może zwiększać biodostępność takrolimusu
• Substancje wiążące się silnie z białkami osocza (NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe) – potencjalne interakcje wynikające z wypierania takrolimusu z wiązań białkowych
• Inne: leki prokinetyczne (metoklopramid, cyzapryd), cymetydyna, preparaty zawierające wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu

W badaniach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna.⁶

Kannabidiol wymaga szczególnej uwagi podczas jednoczesnego stosowania z takrolimusem. Konieczne jest ścisłe monitorowanie działań niepożądanych oraz oznaczanie stężenia maksymalnego takrolimusu we krwi pełnej z ewentualną modyfikacją dawki.⁷

Induktory CYP3A4 zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi

Liczne substancje mogą zwiększać metabolizm takrolimusu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia we krwi. W takich przypadkach może być konieczne zwiększenie dawki takrolimusu dla utrzymania skuteczności terapeutycznej.⁸

Silne induktory (mogą wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u większości pacjentów)

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie tych substancji zazwyczaj wymaga zwiększenia dawki takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów.⁹

Umiarkowane i słabe induktory

• Fenobarbital – klinicznie istotne interakcje
• Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących – mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi
• Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu (stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu) – mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu
• Inne: karbamazepina, metamizol, izoniazyd
• Flukloksacylina – słaby induktor CYP3A4, może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu

Wymienione leki mogą obniżać stężenie takrolimusu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności immunosupresji. Metamizol jako induktor enzymów metabolizujących (w tym CYP2B6 i CYP3A4) może ograniczać skuteczność kliniczną takrolimusu. Podczas jednoczesnego podawania tych leków wskazane jest monitorowanie stężenia takrolimusu i funkcji przeszczepu.¹⁰

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, co może wpływać na metabolizm innych leków zależnych od tego enzymu. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje w tym zakresie:¹¹

• Cyklosporyna – wydłużenie okresu półtrwania oraz możliwość synergistycznego (lub addycyjnego) działania nefrotoksycznego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy zachować ostrożność także u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę.
• Fenytoina – takrolimus może zwiększać jej stężenie we krwi.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne – takrolimus może zmniejszać ich klirens, zwiększając ekspozycję na hormony. Konieczna jest szczególna ostrożność przy wyborze metody antykoncepcji.
• Statyny – dostępne dane sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu.
• Inne – badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu.

Powyższe interakcje mogą wymagać dostosowania dawkowania leków podawanych jednocześnie z takrolimusem.¹²

Interakcje z kwasem mykofenolowym

W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność przy zamianie cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania. Zmiana ta może spowodować istotne zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu i skuteczność. W przypadku zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus (lub odwrotnie) zaleca się monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.¹³

Inne interakcje prowadzące do niekorzystnych skutków klinicznych

• Leki nefrotoksyczne: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, NLPZ, gancyklowir, acyklowir – mogą nasilać nefrotoksyczne działanie takrolimusu
• Leki neurotoksyczne: mogą nasilać neurotoksyczne działanie takrolimusu
• Amfoterycyna B i ibuprofen: nasilają nefrotoksyczność takrolimusu
• Leki wpływające na poziom potasu: takrolimus może powodować hiperkaliemię, dlatego należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (amiloryd, triamteren, spironolakton). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu trimetoprymu i kotrimoksazolu.
• Szczepionki: leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki. Szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne, a stosowanie szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje jest przeciwwskazane.

Powyższe interakcje wymagają szczególnej uwagi klinicznej i często monitorowania parametrów laboratoryjnych, szczególnie funkcji nerek i stężenia potasu w surowicy.¹⁴

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii takrolimusem może prowadzić do istotnych interakcji wymagających uwagi klinicznej. Alkohol etylowy (etanol) może wpływać na metabolizm takrolimusu poprzez oddziaływanie na system enzymatyczny CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym dla takrolimusu.

Podstawowe aspekty interakcji takrolimusu z alkoholem obejmują:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy: Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, potencjalnie przyspieszając metabolizm takrolimusu, co może prowadzić do obniżenia jego stężenia we krwi i zmniejszenia skuteczności immunosupresji.
• Ostre spożycie alkoholu: Jednorazowe spożycie większej ilości alkoholu może przejściowo hamować aktywność CYP3A4, co może zwiększać stężenie takrolimusu i ryzyko toksyczności.
• Obciążenie wątroby: Zarówno takrolimus, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie metaboliczne wątroby i ryzyko hepatotoksyczności.
• Działanie nefrotoksyczne: Takrolimus wykazuje działanie nefrotoksyczne. Alkohol może nasilać to działanie, szczególnie przy odwodnieniu organizmu.
• Wpływ na układ nerwowy: Takrolimus może powodować działania niepożądane ze strony układu nerwowego (drżenia, bóle głowy, zaburzenia świadomości). Alkohol może nasilać te objawy.

Ze względu na powyższe interakcje zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia takrolimusem. Pacjenci stosujący takrolimus powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i konsekwencjach klinicznych. W przypadku pacjentów, którzy sporadycznie spożywają alkohol, należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i parametrów funkcji nerek i wątroby.

Tabela interakcji lekowych z takrolimusem