Dawkowanie i sposób podawania – ogólne wytyczne

Dailiport jest postacią takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu przeznaczoną do stosowania raz na dobę. Leczenie tym preparatem wymaga ścisłego monitorowania przez odpowiednio wykwalifikowany personel medyczny z dostępem do niezbędnego sprzętu. Wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów mają uprawnienia do przepisywania tego produktu leczniczego i wprowadzania zmian w schemacie immunosupresji ¹.

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że nie zaleca się zastępowania różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna lub nienadzorowana przez lekarza zamiana między postaciami takrolimusu o różnym profilu uwalniania może prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak odrzucanie przeszczepionego narządu lub zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Jest to spowodowane klinicznie istotnymi różnicami w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien konsekwentnie stosować jedną postać farmaceutyczną takrolimusu zgodnie z ustalonym schematem dawkowania, a jakakolwiek zmiana postaci farmaceutycznej lub schematu dawkowania może odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa ².

Po każdej zmianie postaci farmaceutycznej takrolimusu konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi oraz odpowiednie dostosowanie dawki, aby zapewnić utrzymanie ekspozycji ogólnoustrojowej na podobnym poziomie ³.

Zalecenia dotyczące dawkowania

Podane poniżej zalecenia dotyczące dawkowania początkowego należy traktować jako wskazówki. W początkowym okresie pooperacyjnym Dailiport podawany jest rutynowo razem z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkowanie produktu powinno być dostosowane indywidualnie na podstawie klinicznej oceny procesu odrzucania przeszczepu, tolerancji leczenia oraz wyników monitorowania stężenia leku we krwi ⁴.

Ważna informacja dotycząca farmakokinetyki: u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby wartość AUC0-24 takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w pierwszym dniu leczenia była mniejsza odpowiednio o 30% i 50% w porównaniu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu przy równoważnych dawkach. Do 4. dnia terapii ekspozycja ogólnoustrojowa mierzona minimalnym stężeniem takrolimusu staje się porównywalna dla obu postaci. Z tego powodu zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie stężenia minimalnego takrolimusu w ciągu pierwszych 2 tygodni po przeszczepieniu ⁵.

Należy pamiętać, że ze względu na mały klirens takrolimusu, dostosowanie dawki może wymagać kilku dni, zanim osiągnięte zostanie stałe stężenie leku we krwi ⁶.

Leczenie immunosupresyjne musi być utrzymane w celu zahamowania odrzucania przeszczepu, dlatego nie można określić dokładnego czasu trwania terapii doustnej ⁷.

Dawkowanie w zapobieganiu odrzucania przeszczepu nerki

Leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie leku powinno się rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego ⁸.

W okresie po przeszczepieniu dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych, co pozwala na prowadzenie monoterapii produktem Dailiport. Zmiany stanu klinicznego pacjenta po przeszczepieniu mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu, co może wymagać dalszego dostosowywania dawki ⁹.

Dawkowanie w zapobieganiu odrzucania przeszczepu wątroby

Leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie leku powinno się rozpocząć w ciągu około 12-18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego ¹⁰.

Podobnie jak w przypadku przeszczepu nerki, dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych, co pozwala na prowadzenie monoterapii produktem Dailiport. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu, co może wymagać dalszego dostosowywania dawki ¹¹.

Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport

U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, zamiana na Dailiport powinna opierać się na stosunku dawek 1:1 (mg:mg), zachowując tę samą dawkę dobową. Dailiport należy przyjmować rano ¹².

U pacjentów w stanie stabilnym, u których dokonano zmiany z takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowanego dwa razy na dobę) na Dailiport (przyjmowany raz na dobę) przy zachowaniu stosunku dawek 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0-24) po zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu była o około 10% mniejsza niż po zastosowaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu ¹³.

Zależność między minimalnym stężeniem takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) jest podobna dla obu postaci farmaceutycznych takrolimusu. Przy zamianie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport, należy oznaczyć minimalne stężenie takrolimusu przed zmianą leczenia oraz w ciągu 2 tygodni po zmianie. Niezbędne jest kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu po zmianie i w razie potrzeby modyfikacja dawki w celu utrzymania podobnej ekspozycji ogólnoustrojowej ¹⁴.

Zmiana z cyklosporyny na takrolimus

Podczas zamiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkty 4.4 i 4.5 ChPL). Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i takrolimusu nie jest zalecane ¹⁵.

Leczenie produktem Dailiport należy rozpoczynać po uwzględnieniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz stanu klinicznego pacjenta. W przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi, podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce klinicznej leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Po zmianie leczenia należy nadal kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulec zmianie ¹⁶.

Leczenie odrzucania przeszczepu alogenicznego

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu w połączeniu z kortykosteroidami oraz krótkotrwałym podawaniem przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dailiport ¹⁷.

Leczenie odrzucania przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby: Gdy dokonuje się zmiany z innych leków immunosupresyjnych na Dailiport podawany raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio dla zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki lub wątroby ¹⁸.

Leczenie odrzucania przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca: U dorosłych pacjentów po zmianie leczenia na Dailiport, doustna dawka początkowa wynosi 0,15 mg/kg masy ciała na dobę, podawana raz na dobę, rano ¹⁹.

Leczenie odrzucania przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów: Pomimo braku doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu:

• płuc – doustna dawka początkowa 0,10-0,15 mg/kg mc. na dobę
• trzustki – doustna dawka początkowa 0,2 mg/kg mc. na dobę
• jelita – doustna dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. na dobę

²⁰.

Monitorowanie stężenia leku

Dawkowanie powinno być ustalane przede wszystkim na podstawie indywidualnej oceny klinicznej procesu odrzucania i tolerancji przeszczepu u każdego pacjenta, wspomaganej monitorowaniem minimalnego stężenia takrolimusu we krwi ²¹.

Do ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównywanie danych literaturowych z wartościami stężeń u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są głównie metodami immunologicznymi ²².

Warto podkreślić, że zależność między najniższymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ekspozycją ogólnoustrojową (AUC0-24) jest podobna zarówno dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, jak i dla takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu ²³.

Monitorowanie minimalnego stężenia takrolimusu we krwi powinno być przeprowadzane w okresie po przeszczepieniu narządu. Minimalne stężenie należy oznaczać około 24 godziny po podaniu ostatniej dawki, tuż przed podaniem kolejnej dawki. Zaleca się częste monitorowanie w ciągu pierwszych dwóch tygodni po przeszczepieniu, a następnie okresowe kontrole podczas leczenia podtrzymującego ²⁴.

Szczególnie dokładne kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu we krwi jest wymagane w następujących sytuacjach:

• Po zamianie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport
• Po modyfikacji dawki
• Po zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego
• Przy jednoczesnym podawaniu substancji mogących zmieniać stężenie takrolimusu we krwi

²⁵.

Częstość oznaczeń stężenia takrolimusu we krwi powinna być dostosowana do potrzeb klinicznych. Ze względu na mały klirens takrolimusu, po modyfikacji schematu dawkowania stabilny stan stacjonarny może zostać osiągnięty dopiero po kilku dniach ²⁶.

Dane z badań klinicznych wskazują, że u większości pacjentów można uzyskać skuteczne leczenie, jeśli minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml ²⁷.

Interpretacja wartości stężeń takrolimusu w pełnej krwi musi uwzględniać stan kliniczny pacjenta ²⁸.

Rekomendowane zakresy stężeń takrolimusu

W praktyce klinicznej minimalne stężenia takrolimusu w pełnej krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu znajdowały się zazwyczaj w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca. Podczas późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia takrolimusu we krwi zarówno u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki, jak i serca mieściły się zwykle w zakresie 5-15 ng/ml ²⁹.

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym ³⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak ze względu na potencjalne działanie nefrotoksyczne takrolimusu, zaleca się staranne monitorowanie czynności nerek, obejmujące:

• Seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy
• Obliczanie klirensu kreatyniny
• Monitorowanie objętości wydalanego moczu

³¹.

Rasa

Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać większych dawek takrolimusu niż pacjenci rasy białej w celu osiągnięcia porównywalnych minimalnych stężeń leku ³².

Płeć

Nie wykazano różnic w dawkowaniu między kobietami a mężczyznami – podobne minimalne stężenia takrolimusu uzyskuje się przy stosowaniu takich samych dawek, niezależnie od płci ³³.

Osoby w podeszłym wieku

Aktualnie brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku ³⁴.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Dailiport u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są ograniczone dane, jednak nie można przedstawić konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania ³⁵.

Sposób podawania

Dailiport jest przeznaczony do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki raz na dobę, rano ³⁶.

Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć dołączonego do opakowania. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą) ³⁷.

Dla zapewnienia maksymalnego wchłaniania, Dailiport powinien być przyjmowany na pusty żołądek lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem albo 2-3 godziny po posiłku ³⁸.

W przypadku pominięcia porannej dawki, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano ³⁹.

Jeżeli stan pacjenta bezpośrednio po zabiegu przeszczepienia uniemożliwia doustne przyjęcie leku, leczenie takrolimusem można rozpocząć drogą dożylną, stosując dawkę stanowiącą około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu. W tym celu dostępne są produkty lecznicze zawierające takrolimus do podawania dożylnego ⁴⁰.