Mechanizm działania i farmakodynamika takrolimusu

Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, należącym do grupy inhibitorów kalcyneuryny (kod ATC: L04AD02). Jego działanie farmakodynamiczne zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.¹

Na poziomie molekularnym mechanizm działania takrolimusu polega na wiązaniu się z białkiem cytozolowym FKBP12 (FK506 binding protein), co prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując jej aktywność. Efektem tego jest zahamowanie zależnych od wapnia szlaków przewodzenia sygnałów w limfocytach T, co zapobiega transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin.²

Takrolimus wykazuje szczególne działanie immunosupresyjne poprzez:³

• Hamowanie wytwarzania cytotoksycznych limfocytów, które odgrywają główną rolę w procesie odrzucania przeszczepu
• Hamowanie aktywacji komórek T
• Hamowanie proliferacji komórek B zależnej od pomocniczych komórek T
• Zahamowanie wytwarzania limfokin (w tym interleukiny-2, interleukiny-3 oraz γ-interferonu)
• Hamowanie ekspresji receptora dla interleukiny-2

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania po przeszczepieniu wątroby

W badaniach klinicznych porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (podawanego raz na dobę) z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo. Oba leki stosowano w skojarzeniu z kortykosteroidami.⁴

W grupie pacjentów otrzymujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni wyniósł 32,6%, natomiast w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=234) wskaźnik ten wynosił 29,3%. Różnica między grupami wyniosła 3,3% (95% przedział ufności: od -5,7% do 12,3%).⁵

Roczne wskaźniki przeżywalności pacjentów wynosiły:⁶

• 89,2% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu
• 90,8% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu

W badaniu odnotowano zgony 25 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (14 kobiet, 11 mężczyzn) oraz 24 pacjentów leczonych takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (5 kobiet, 19 mężczyzn).⁷

12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło 85,3% dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i 85,6% dla takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu.⁸

Badania po przeszczepieniu nerki

W badaniu klinicznym porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Oba leki stosowano w połączeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami.⁹

Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica między grupami wyniosła 3,8% (95% przedział ufności: od -2,1% do 9,6%).¹⁰

Po roku współczynnik przeżywalności w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu wynosił 96,9%, a w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu 97,5%. W badaniu zmarło 10 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 5 mężczyzn).¹¹

12-miesięczne przeżycie z przeszczepem po zastosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu wyniosło 91,5%, a po zastosowaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu 92,8%.¹²

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa z cyklosporyną

W badaniu klinicznym porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Wszystkie leki stosowano w połączeniu z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami.¹³

Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach (definiowanego jako zgon, odrzucenie przeszczepu, potwierdzone biopsją ostre odrzucanie przeszczepu lub utrata pacjenta z obserwacji) wyniosła:¹⁴

• 14,0% u pacjentów otrzymujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=214)
• 15,1% u pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212)
• 17,0% u pacjentów otrzymujących cyklosporynę (N=212)

Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności: od -9,9% do 4,0%), a w leczeniu takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wyniosła -1,9% (95,2% przedział ufności: od -8,9% do 5,2%).¹⁵

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wyniósł:¹⁶

• 98,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu
• 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu
• 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną

W badaniu zmarło 3 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn).¹⁷

12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.¹⁸

Skuteczność w innych rodzajach przeszczepień

Przeszczepienie płuca

W prospektywnych badaniach takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano w pierwotnej immunosupresji u 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca.¹⁹

W niedawnym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzono analizę pośrednią wyników u 110 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub grupy otrzymującej cyklosporynę. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce od 0,01 do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce od 0,05 do 0,3 mg/kg mc./dobę.²⁰

Wyniki badania wskazywały na mniejszą częstość ostrych incydentów odrzucania przeszczepu u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość przewlekłego odrzucania przeszczepu w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu.²¹

Współczynnik rocznego przeżycia wynosił 80,8% w grupie pacjentów leczonych takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.²²

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów otrzymujących takrolimus i 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 10 do 20 ng/ml.²³

W tym badaniu uzyskano następujące wyniki:²⁴

• Roczne przeżycie: 83% w grupie takrolimusu vs. 71% w grupie cyklosporyny
• Dwuletnie przeżycie: 76% w grupie takrolimusu vs. 66% w grupie cyklosporyny
• Liczba incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu na 100 pacjentodni: 0,85 przypadku w grupie takrolimusu vs. 1,09 przypadku w grupie cyklosporyny
• Częstość zarostowego zapalenia oskrzelików: 21,7% w grupie takrolimusu vs. 38,0% w grupie cyklosporyny (p=0,025)

W tym badaniu znacząco większa liczba pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) wymagała zmiany leku na takrolimus w porównaniu z liczbą pacjentów leczonych takrolimusem, u których konieczna była zmiana leku na cyklosporynę (n=2, p=0,02).²⁵

W dodatkowym badaniu prowadzonym w dwóch ośrodkach 26 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej takrolimus i 24 pacjentów do grupy otrzymującej cyklosporynę. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce od 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 12 do 15 ng/ml.²⁶

Roczne przeżycie w tym badaniu wynosiło 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus i 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. Brak incydentów ostrego odrzucania przeszczepu stwierdzano częściej u pacjentów leczonych takrolimusem zarówno po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%), jak i po roku od przeszczepienia płuca (50% vs. 33,3%).²⁷

Podsumowując wyniki wszystkich trzech badań dotyczących przeszczepienia płuca – stwierdzono podobne współczynniki przeżywalności, jednak we wszystkich badaniach liczba epizodów ostrego odrzucania przeszczepu była mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem, a w jednym badaniu zaobserwowano znacząco mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie otrzymującej takrolimus.²⁸

Przeszczepienie trzustki

W prospektywnych badaniach takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano w pierwotnej immunosupresji u 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki.²⁹

W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu wzięło udział 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Początkowa dawka doustna takrolimusu zgodnie z protokołem wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 8 do 15 ng/ml przed 5. dniem leczenia i od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach.³⁰

Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), natomiast przeżywalność przeszczepionej nerki była podobna w obu grupach.<sup data-drug="Dailiport" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę, (p31

Ogółem, u 34 pacjentów zmieniono lek z cyklosporyny na takrolimus, podczas gdy tylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało innego leczenia.³²

Przeszczepienie jelita

W prospektywnych badaniach takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano w pierwotnej immunosupresji u 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita.³³

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka, dotyczące stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita, obejmowały 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 po przeszczepieniu jelita i wątroby oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon.³⁴

Współczynniki przeżywalności, obliczone dla potrzeb ubezpieczeniowych, wynosiły:³⁵

• 75% po roku
• 54% po 5 latach
• 42% po 10 latach

We wczesnych latach leczenia początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. Wyniki uzyskiwane w ciągu 11 lat stale się poprawiały wraz z rosnącym doświadczeniem.³⁶

Do poprawy wyników leczenia w tym wskazaniu przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak:³⁷

• Techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2)
• Zastosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do 15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu alogenicznego