Właściwości farmakokinetyczne leku Dailiport (takrolimus)

Dailiport zawiera takrolimus w postaci o przedłużonym uwalnianiu, co determinuje jego charakterystyczny profil farmakokinetyczny. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące losów leku w organizmie z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Farmakokinetyka wchłaniania

Takrolimus może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym u ludzi. Mimo że substancja aktywna jest zazwyczaj szybko wchłaniana, to specyficzna formulacja produktu leczniczego Dailiport zapewnia przedłużony profil wchłaniania. Skutkuje to osiągnięciem maksymalnego stężenia we krwi (Cmax) średnio po około 2 godzinach (tmax) od podania.²

Biodostępność takrolimusu charakteryzuje się znaczną zmiennością osobniczą:

• Średnia biodostępność (określana dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu) wynosi 20% do 25%³
• U poszczególnych dorosłych pacjentów biodostępność waha się w szerokim zakresie od 6% do 43%⁴

Istotnym czynnikiem modyfikującym wchłanianie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu jest przyjmowanie pokarmu. Spożywanie leku wraz z posiłkiem powoduje zmniejszenie zarówno szybkości, jak i zakresu wchłaniania.⁵

Warto podkreślić, że przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu, co umożliwia rozpoczęcie leczenia produktem Dailiport na drodze doustnej. Między wartością AUC a minimalnym stężeniem takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi istnieje ścisła korelacja. Dlatego monitorowanie stężenia minimalnego w pełnej krwi stanowi wiarygodną metodę oceny ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus.⁶

Farmakokinetyka dystrybucji

Dystrybucja takrolimusu po podaniu dożylnym wykazuje charakter dwufazowy. W krążeniu ogólnoustrojowym takrolimus charakteryzuje się silnym wiązaniem z erytrocytami, co skutkuje stosunkiem stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynoszącym około 20:1.⁷

W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu (>98,8%) związany z białkami osocza, głównie z:

• Albuminą^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną”>8}
• Kwaśną α-1-glikoproteiną^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną”>9}

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, co odzwierciedlają parametry objętości dystrybucji:

• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 l (u osób zdrowych)¹⁰
• Odpowiednia wartość dla pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l¹¹

Farmakokinetyka metabolizmu

Takrolimus podlega intensywnym procesom metabolicznym, zachodzącym głównie w dwóch miejscach:

• W wątrobie – głównie za pośrednictwem izoenzymu 3A4 cytochromu P450¹²
• W ścianie jelita – także w istotnym stopniu¹³

Zidentyfikowano kilka metabolitów takrolimusu, jednak ich aktywność farmakologiczna jest zróżnicowana:

• Tylko jeden z metabolitów wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne podobne do takrolimusu¹⁴
• Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub są go całkowicie pozbawione¹⁵
• Tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu w krążeniu ogólnym¹⁶

W konsekwencji metabolity nie wpływają istotnie na działanie farmakologiczne takrolimusu.¹⁷

Farmakokinetyka wydalania

Takrolimus charakteryzuje się małym klirensem, którego wartości różnią się u poszczególnych grup pacjentów:

Za większe wartości klirensu po przeszczepieniu mogą być odpowiedzialne następujące czynniki:¹⁸

• Mała wartość hematokrytu
• Niskie stężenie białek powodujące zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu
• Zwiększony metabolizm wywołany przez kortykosteroidy

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i charakteryzuje się zmiennością. U osób zdrowych średni okres półtrwania takrolimusu w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.¹⁹

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem ¹⁴C, drogi eliminacji leku przedstawiają się następująco:²⁰

• Większość substancji radioaktywnej jest usuwana z kałem
• Około 2% substancji radioaktywnej zostaje wydalone w moczu
• Mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej wykrywane jest w moczu i kale

Powyższe dane wskazują, że takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z organizmu. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.²¹