Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dailiport

Przeprowadzone badania przedkliniczne leku Dailiport (takrolimus) dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej, zanim została ona zastosowana u ludzi. Ocena bezpieczeństwa objęła badania toksykologiczne na różnych gatunkach zwierząt, analizę wpływu na główne narządy docelowe oraz potencjalne działanie teratogenne i wpływ na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zidentyfikowano główne narządy docelowe dla toksycznego działania takrolimusu. Podczas eksperymentów na szczurach i pawianach wykazano, że nerki i trzustka są najbardziej podatne na toksyczne działanie substancji. Dodatkowo u szczurów takrolimus wykazywał toksyczność w stosunku do układu nerwowego oraz oczu. W badaniach na królikach zaobserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne po dożylnym podaniu takrolimusu.²

Kardiotoksyczność i wpływ na przewodnictwo serca

Szczególną uwagę poświęcono ocenie potencjalnego wpływu takrolimusu na czynność elektryczną serca. Podczas badań na zwierzętach obserwowano wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie. Efekt ten występował u niektórych gatunków zwierząt po szybkim dożylnym podaniu takrolimusu (infuzja lub wstrzyknięcie typu bolus) w dawkach od 0,1 do 1,0 mg/kg masy ciała. Istotne jest, że maksymalne stężenia takrolimusu we krwi zwierząt po podaniu tych dawek przekraczały 150 ng/ml, co stanowi wartość ponad 6-krotnie wyższą niż średnie maksymalne stężenia obserwowane klinicznie po zastosowaniu takrolimusu o przedłużonym działaniu w praktyce transplantologicznej.³

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę wpływu takrolimusu na funkcje rozrodcze oraz rozwój zarodka i płodu. U szczurów i królików zaobserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód, jednak występowało ono wyłącznie po zastosowaniu dawek powodujących istotne działanie toksyczne u samic w ciąży. Należy podkreślić, że toksyczność ta była zależna od dawki i powiązana z toksycznością matczyną.⁴

U samic szczura stwierdzono szkodliwy wpływ na czynności rozrodcze i poród. Obserwowano również niekorzystny wpływ na potomstwo badanych samic, które wykazywało:

• Zmniejszoną masę urodzeniową – noworodki miały znacząco niższą masę ciała w porównaniu do grupy kontrolnej⁵
• Obniżoną przeżywalność – większy odsetek śmiertelności wśród potomstwa⁶
• Zaburzenia wzrastania – opóźniony rozwój i przyrost masy ciała⁷

Wpływ na płodność samców

Przedkliniczne badania wykazały również niekorzystny wpływ takrolimusu na płodność samców szczura. Obserwowano zmiany w parametrach nasienia, które obejmowały:

• Zmniejszenie liczby plemników – obniżoną ilość komórek rozrodczych w nasieniu⁸
• Obniżoną ruchliwość plemników – ograniczoną zdolność plemników do poruszania się, co może przekładać się na zmniejszoną zdolność do zapłodnienia⁹

Powyższe obserwacje potwierdzają, że takrolimus może wywierać wpływ na funkcje reprodukcyjne zarówno samic, jak i samców, co należy uwzględnić w ocenie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania leku Dailiport u pacjentów w wieku rozrodczym.¹⁰