Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Takrolimus, substancja czynna preparatu Dailiport, jest metabolizowany głównie przez izoenzym wątrobowy CYP3A4, a także podlega metabolizmowi z udziałem tego enzymu w ścianie jelita. Substancje wpływające na aktywność CYP3A4 – hamujące lub indukujące ten izoenzym – mogą istotnie modyfikować farmakokinetykę takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi.¹

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z substancjami modyfikującymi aktywność CYP3A4 zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, kontrolę wydłużenia odstępu QT w badaniu EKG, ocenę czynności nerek oraz obserwację pod kątem występowania działań niepożądanych. W razie konieczności należy dostosować dawkę takrolimusu lub przerwać jego stosowanie, aby utrzymać optymalną ekspozycję na lek.²

Inhibitory CYP3A4 zwiększające stężenie takrolimusu

W praktyce klinicznej potwierdzono, że wiele substancji może podwyższać stężenie takrolimusu we krwi poprzez hamowanie jego metabolizmu. Mechanizm ten polega głównie na zwiększeniu biodostępności takrolimusu wskutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym, a w mniejszym stopniu na zmniejszeniu klirensu wątrobowego.³

Silne interakcje obserwowano z następującymi substancjami:

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol⁴
• Antybiotyk makrolidowy: erytromycyna⁵
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, nelfinawir, sakwinawir⁶
• Inhibitory proteazy HCV: telaprewir, boceprewir, kombinacja ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem (stosowana z dazabuwirem lub bez)⁷
• Letermowir (lek przeciwwirusowy stosowany w infekcjach CMV)⁸
• Kobicystat (wzmacniacz farmakokinetyczny)⁹
• Inhibitory kinazy tyrozynowej: nilotynib i imatynib¹⁰

Jednoczesne stosowanie powyższych leków z takrolimusem wymaga zazwyczaj zmniejszenia dawki takrolimusu u większości pacjentów.¹¹

Słabsze interakcje zaobserwowano przy zastosowaniu:

• klotrimazolu, klarytromycyny, josamycyny
• blokerów kanału wapniowego: nifedypiny, nikardypiny, diltiazemu, werapamilu
• amiodaronu, danazolu, etynyloestradiolu, omeprazolu, nefazodonu
• preparatów zawierających ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)¹²

Z badań in vitro wynika, że również następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna.¹³

Lanzoprazol i cyklosporyna także mogą zwiększać stężenie takrolimusu poprzez hamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4.¹⁴

Sok grejpfrutowy podnosi stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy unikać jego spożywania podczas terapii takrolimusem.¹⁵

Interakcja z kannabidiolem

Odnotowano podwyższone stężenie takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, który hamuje glikoproteinę P w jelicie, zwiększając biodostępność takrolimusu. Przy jednoczesnym podawaniu tych leków zaleca się ostrożność, ścisłe monitorowanie działań niepożądanych oraz stężenia takrolimusu we krwi z ewentualną modyfikacją dawki.¹⁶

Inne interakcje zwiększające stężenie takrolimusu

Takrolimus silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego możliwe są interakcje z innymi substancjami o dużym powinowactwie do białek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe).¹⁷

Inne substancje mogące zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na takrolimus to leki prokinetyczne (metoklopramid, cyzapryd), cymetydyna oraz preparaty zawierające wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.¹⁸

Induktory CYP3A4 zmniejszające stężenie takrolimusu

Klinicznie potwierdzono, że niektóre substancje obniżają stężenie takrolimusu we krwi przez zwiększenie tempa jego metabolizmu:

Silne interakcje zaobserwowano przy stosowaniu:

• ryfampicyny
• fenytoiny
• ziela dziurawca (Hypericum perforatum)¹⁹

Jednoczesne podawanie powyższych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u większości pacjentów.²⁰

Istotne klinicznie interakcje stwierdzono również w przypadku fenobarbitalu.²¹

Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących mogą obniżać stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu, mogą zarówno podwyższać, jak i obniżać stężenie takrolimusu.²²

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd także mogą obniżać stężenie takrolimusu we krwi.²³

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących (w tym CYP2B6 i CYP3A4) i może zmniejszać stężenie takrolimusu w osoczu, ograniczając jego skuteczność kliniczną. Podczas jednoczesnego stosowania metamizolu i takrolimusu zaleca się monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia leku.²⁴

Flukloksacylina, jako słaby induktor CYP3A4, może zmniejszać minimalne skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania przeszczepu. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu i w razie potrzeby zwiększyć jego dawkę, a także ściśle monitorować czynność przeszczepu.²⁵

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków

Takrolimus jest znanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, dlatego jego jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów.²⁶

W przypadku cyklosporyny jednoczesne podawanie takrolimusu powoduje wydłużenie okresu półtrwania cyklosporyny. Może wystąpić synergistyczne lub addycyjne działanie nefrotoksyczne. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, a przy zmianie terapii z cyklosporyny na takrolimus należy zachować szczególną ostrożność.²⁷

Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.²⁸

Takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy wyborze metody antykoncepcji.²⁹

Interakcje takrolimusu ze statynami są słabo poznane. Dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn nie ulega istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania z takrolimusem.³⁰

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu.³¹

Interakcje z kwasem mykofenolowym

W przypadku zmiany terapii z cyklosporyny (zaburzającej krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego) na takrolimus (nieposiadający tego działania) należy zachować ostrożność, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu i skuteczność. W sytuacji zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, wskazane może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.³²

Interakcje prowadzące do nasilenia działań niepożądanych

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może nasilać te działania niepożądane. Do takich leków należą:

• antybiotyki aminoglikozydowe
• inhibitory gyrazy
• wankomycyna
• kotrimoksazol
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• gancyklowir
• acyklowir³³

Zwiększone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem.³⁴

Leczenie takrolimusem może powodować hiperkaliemię lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, dlatego należy unikać stosowania dużych dawek potasu lub diuretyków oszczędzających potas (amiloryd, triamteren, spironolakton).³⁵

Ostrożność zaleca się również przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak diuretyk oszczędzający potas. W takich przypadkach wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia potasu.³⁶

Wpływ na szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą modyfikować odpowiedź na szczepionki, powodując zmniejszenie ich skuteczności. Podczas leczenia takrolimusem należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.³⁷

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Alkohol może wchodzić w interakcje z takrolimusem na kilka sposobów. Metabolizm alkoholu i takrolimusu zachodzi głównie w wątrobie i konkurencja o enzymy wątrobowe może modyfikować stężenie takrolimusu we krwi. Alkohol może nasilać działania niepożądane takrolimusu, zwłaszcza nefrotoksyczność i neurotoksyczność.

Dodatkowo, zarówno alkohol, jak i takrolimus mogą wywoływać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może nasilać to działanie. Pacjenci po przeszczepieniach narządów mają już zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby, a spożywanie alkoholu może dodatkowo zwiększać to ryzyko.

Ze względu na powyższe interakcje oraz potencjalne ryzyko dla pacjenta, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii takrolimusem lub znaczące ograniczenie jego spożycia, zawsze po konsultacji z lekarzem prowadzącym leczenie immunosupresyjne.

Tabela interakcji takrolimusu z innymi lekami