Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Dailiport wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz przestrzegania określonych zaleceń. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem leku oraz środków ostrożności, które należy podjąć, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹

Zamiana preparatów takrolimusu i ryzyko błędów w stosowaniu

Odnotowano przypadki nieprawidłowego stosowania preparatów takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu. Takie sytuacje prowadziły do poważnych działań niepożądanych, włącznie z odrzucaniem przeszczepionego narządu lub innymi powikłaniami wynikającymi ze zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na substancję czynną. Pacjent powinien otrzymywać wyłącznie jeden produkt leczniczy zawierający takrolimus, zgodnie z zaleconym dobowym schematem dawkowania. Zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub modyfikacja schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Ograniczenia stosowania

Takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych (Dailiport) nie należy stosować u dzieci poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i/lub skuteczności. Brak jest również wystarczających danych klinicznych o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów. Podobnie, nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.³

Monitorowanie pacjenta podczas terapii

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry:⁴

• Ciśnienie tętnicze krwi
• EKG
• Stan neurologiczny
• Wzrok
• Stężenie glukozy we krwi na czczo
• Stężenie elektrolitów (szczególnie potasu)
• Wskaźniki czynności wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenie białka w osoczu

W przypadku stwierdzenia istotnych klinicznie nieprawidłowości, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁵

Interakcje lekowe i dostosowanie dawki

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z substancjami, które mogą wchodzić z nim w interakcje, wymaga szczególnej uwagi i monitorowania stężenia leku we krwi.⁶

Inhibitory CYP3A4

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak:

• Telaprewir
• Boceprewir
• Rytonawir
• Ketokonazol
• Worykonazol
• Itrakonazol
• Telitromycyna
• Klarytromycyna

Induktory CYP3A4

Podobnie, ostrożność należy zachować przy stosowaniu induktorów CYP3A4, takich jak:

• Ryfampicyna
• Ryfabutyna

W obu przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w celu odpowiedniego dostosowania dawki, aby utrzymać podobną ekspozycję ogólnoustrojową na lek.⁷

Inhibitory P-glikoproteiny

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P. W takich przypadkach może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu.⁸

Preparaty ziołowe

Podczas leczenia produktem Dailiport należy bezwzględnie unikać stosowania preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych. Mogą one prowadzić do interakcji skutkujących albo zmniejszeniem stężenia takrolimusu we krwi i jego skuteczności klinicznej, albo zwiększeniem stężenia takrolimusu i ryzyka działania toksycznego.⁹

Przeciwwskazane leki i preparaty

Należy unikać jednoczesnego stosowania:

• Cyklosporyny i takrolimusu (zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę)
• Dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas
• Leków o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym w połączeniu z takrolimusem (zwiększone ryzyko tych działań)

Należy również pamiętać, że leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Z tego powodu należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne powikłanie, które może zagrażać życiu lub prowadzić do ciężkiego stanu pacjenta. Po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należy niezwłocznie rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia.¹¹

Należy pamiętać, że stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki. W razie jej wystąpienia należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu.¹²

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano rzadko przypadki przerostu komór lub przerostu przegrody serca, określane jako kardiomiopatie. Takie powikłania mogą wystąpić również podczas stosowania produktu Dailiport. W większości przypadków zmiany te były odwracalne i występowały, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne.¹³

Czynniki zwiększające ryzyko kardiomiopatii:

• Wcześniej stwierdzona choroba serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki

Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, należy monitorować przy użyciu takich metod jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki Dailiport lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹⁴

Zaburzenia rytmu serca

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:¹⁵

• Pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (w tym rodzinnym)
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci z bradyarytmią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus.¹⁶

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Połączenie kilku leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) z takrolimusem, zwiększa ryzyko związanych z EBV zaburzeń limfoproliferacyjnych.¹⁷

Szczególnie narażeni na rozwój zaburzeń limfoproliferacyjnych są pacjenci, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). W tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Dailiport należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.¹⁸

Podobnie jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów podczas stosowania takrolimusu. Ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony.¹⁹

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe). Do najczęstszych należą:²⁰

• Zakażenie wirusem CMV
• Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC

Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu.²¹

Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.²²

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak:²³

• Ból głowy
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Drgawki
• Zaburzenia widzenia

W takiej sytuacji należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.²⁴

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali:²⁵

• Zmiany w ostrości wzroku
• Zmiany w widzeniu kolorów
• Niewyraźne widzenie
• Ubytki w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.²⁶

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak:²⁷

• Zakażenie parwowirusem B19
• Choroba podstawowa
• Stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.²⁸

Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.²⁹

Szczególne grupy pacjentów

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu takrolimusu u:

• Pacjentów ras innych niż biała
• Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciała reaktywne w panelu [PRA])

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki leku.³⁰

Substancje pomocnicze – środki ostrożności

Dailiport 0,5 mg i Dailiport 2 mg

Produkt leczniczy Dailiport (0,5 mg i 2 mg) zawiera laktozę i barwniki azowe zawierające sód. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³¹

Ponadto zawiera barwniki azowe:

• Żółcień pomarańczową FCF (E 110)
• Czerwień Allura AC (E 129)
• Tartrazynę (E 102)

Barwniki te mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu, twardej, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³²

Dailiport 1 mg, Dailiport 3 mg i Dailiport 5 mg

Produkt leczniczy Dailiport (1 mg, 3 mg i 5 mg) zawiera laktozę i barwniki azowe zawierające sód. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³

Ponadto zawiera barwniki azowe:

• Żółcień pomarańczową FCF (E 110)
• Czerwień Allura AC (E 129)

Barwniki te mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu, twardej, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁴

Tusz użyty do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu Dailiport.³⁵