Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan po podaniu doustnym stanowi prolek, który ulega szybkiej i całkowitej przemianie do aktywnej postaci – dabigatranu. Przemiana ta zachodzi głównie w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Ogólny profil farmakokinetyczny

Po doustnym podaniu leku u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu charakteryzuje się pewnymi specyficznymi cechami, zwłaszcza w kontekście warunków pooperacyjnych. W okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym obserwuje się relatywnie powolne wchłanianie w porównaniu do zdrowych ochotników, z bardziej jednostajnym przebiegiem krzywej stężeń, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W warunkach pooperacyjnych maksymalne stężenie osoczowe jest osiągane po około 6 godzinach od podania, na co wpływają takie czynniki jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz efekty samego zabiegu chirurgicznego.³

Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje zazwyczaj tylko w dniu zabiegu. W kolejnych dniach dabigatran jest już wchłaniany szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Warto zaznaczyć, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia o około 2 godziny. Wartości Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki leku.⁵

Istotnym aspektem farmaceutycznym jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC). Przyjęcie samych peletek, bez otoczki kapsułkowej, może prowadzić do zwiększenia biodostępności leku o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do preparatu w postaci nienaruszonej kapsułki. Dlatego też w praktyce klinicznej konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran wykazuje stosunkowo niski stopień wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej wody ustrojowej i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową tego związku.⁷

Metabolizm

Badania metabolizmu dabigatranu z użyciem znakowania radioaktywnego wykazały, że po podaniu dożylnym lek wydala się głównie z moczem (85%), podczas gdy z kałem wydalane jest około 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 168 godzin od podania wynosi od 88 do 94% podanej dawki.⁸

Dabigatran podlega procesowi sprzęgania, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Wyróżnia się cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity występują w śladowych ilościach i są wykrywalne jedynie przy zastosowaniu wysoko czułych metod analitycznych.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w formie niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według krzywej dwuwykładniczej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych osób w podeszłym wieku wynosi około 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek ma znaczący wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. Badania fazy I wykazały, że całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7 razy większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowita ekspozycja na dabigatran jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż u osób bez niewydolności nerek.¹²

W prospektywnym, otwartym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 ml/min), którzy otrzymywali eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę, stwierdzono średnie geometryczne minimalnego stężenia wynoszące 155 ng/ml (gCV 76,9%) oraz średnie geometryczne maksymalnego stężenia wynoszące 202 ng/ml (gCV 70,6%).¹³

Badania klirensu dabigatranu podczas hemodializy przeprowadzono u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Hemodializa trwała 4 godziny, przy przepływie dializatu 700 ml/min i przepływie krwi 200 ml/min lub 350-390 ml/min. W trakcie dializy usunięto 50-60% dabigatranu z krwiobiegu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do wartości 300 ml/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego, natomiast sama dializa nie miała wpływu na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone wśród pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% oraz zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodszych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, gdzie zaobserwowano około 31% wyższe stężenia minimalne u pacjentów ≥75 lat oraz około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów <65 lat w porównaniu do grupy wiekowej 65-75 lat.¹⁵

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian w całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej. Sugeruje to, że umiarkowana niewydolność wątroby nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę dabigatranu.¹⁶

Masa ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg obserwowano stężenia minimalne dabigatranu około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość badanych pacjentów (80,8%) mieściła się w przedziale wagowym od 50 do 100 kg, bez wyraźnych różnic w profilu farmakokinetycznym. Należy podkreślić, że dane kliniczne dla pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg są ograniczone.¹⁷

Płeć

W badaniach dotyczących prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zaobserwowano, że u pacjentek płci żeńskiej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40-50% większa niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic nie zaleca się modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹⁸

Pochodzenie etniczne

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras i grup etnicznych (rasa biała, czarna, pochodzenie latynoamerykańskie, rasa żółta).¹⁹

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie eteksylanu dabigatranu dzieciom i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) zgodnie z określonym algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji mieszczącej się w zakresie obserwowanym u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). W analizie zbiorczej danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 średnie geometryczne najmniejszych wartości ekspozycji wynosiły:

• 53,9 ng/ml u dzieci w wieku od 0 do <2 lat,
• 63,0 ng/ml u dzieci w wieku od 2 do <12 lat,
• 99,1 ng/ml u dzieci w wieku od 12 do <18 lat.

²⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4),
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny),
• diklofenakiem (substrat CYP2C9).

²¹