Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran Eteksylan Stada 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Kompleksowa ocena przedkliniczna dabigatranu eteksylanu obejmowała szereg badań mających na celu określenie profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi. Dane przedstawione poniżej dostarczają szczegółowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku antykoagulacyjnego.¹

Standardowe badania bezpieczeństwa farmakologicznego

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne, obejmujące ocenę bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz analizę genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jest to istotna informacja potwierdzająca akceptowalny profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu w standardowych modelach przedklinicznych.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano, że efekty działania dabigatranu eteksylanu wynikały przede wszystkim z nasilonego działania farmakodynamicznego związanego z jego mechanizmem działania. Oznacza to, że obserwowane efekty były bezpośrednio związane z farmakologicznym działaniem przeciwzakrzepowym substancji aktywnej i nie wskazywały na dodatkowe, nieoczekiwane mechanizmy toksyczności.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na różne aspekty rozrodczości i rozwoju. Zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Wpływ na płodność samic – zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg, która jest 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.⁵
• Toksyczność dla płodu – po dawkach toksycznych dla samic (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zmniejszenie ich przeżywalności oraz zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych.⁶
• Badania pre- i postnatalne – wykazały zwiększoną umieralność płodów przy ekspozycji 4-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów. Dawki te były toksyczne dla samic.⁷

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach szczepu Han Wistar stwierdzono, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji zbliżonej do tej, przy której krwawienie obserwowano również u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność wiąże się z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.⁸

Co istotne, dane z badań toksyczności przeprowadzonych na młodych zwierzętach nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani występowania specyficznej toksyczności tylko dla młodych zwierząt. Sugeruje to, że mechanizm toksyczności jest podobny niezależnie od wieku zwierząt eksperymentalnych.⁹

Badania kancerogenności

Długoterminowe badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia szczurów i myszy nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie kancerogenne dabigatranu. W badaniach tych stosowano maksymalne dawki do 200 mg/kg, które nie wywołały efektu onkogennego. Wyniki te mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁰

Wpływ na środowisko

Ocena ekotoksykologiczna wykazała, że dabigatran, będący czynną cząstką eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku. Informacja ta jest istotna z punktu widzenia potencjalnego wpływu substancji na ekosystemy w przypadku jej uwolnienia do środowiska naturalnego.¹¹