Działania niepożądane
Dabigatran Eteksylan Stada 75 mg

Działania niepożądane dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan był oceniany w licznych badaniach klinicznych, obejmujących łącznie około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 przyjmowało ten lek. W kontrolowanych badaniach z zastosowaniem aktywnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), grupę 6 684 pacjentów leczono dabigatranem eteksylanem w dawkach 150 mg lub 220 mg na dobę.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi raportowanymi podczas stosowania dabigatranu eteksylanu są krwawienia, które wystąpiły u około 14% pacjentów. Częstość występowania dużych krwawień (włączając krwawienia z ran) wynosiła poniżej 2%. Należy zaznaczyć, że choć w badaniach klinicznych incydenty krwawienia obserwowano stosunkowo rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia poważnego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta, prowadzić do niepełnosprawności lub nawet zgonu.²

Klasyfikacja działań niepożądanych

Działania niepożądane związane ze stosowaniem dabigatranu eteksylanu przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Zastosowano następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).³

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na mechanizm działania farmakologicznego, stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia, które może mieć charakter utajony lub jawny, z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, podmiotowe oraz nasilenie krwawienia (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od lokalizacji, stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.⁴

W trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Oprócz właściwego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być przydatne w wykrywaniu utajonych krwawień.⁵

U niektórych pacjentów ryzyko krwawienia może być zwiększone, szczególnie w grupach z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub u osób jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub silne inhibitory glikoproteiny P (P-gp).⁶

Objawami klinicznymi powikłań krwotocznych mogą być:⁷

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

Wśród znanych powikłań krwotocznych raportowanych przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu wymienia się:⁸

• zespół ciasnoty międzypowięziowej – stan wywołany krwawieniem do zamkniętej przestrzeni anatomicznej, prowadzący do ucisku na naczynia krwionośne i nerwy
• ostrą niewydolność nerek – spowodowaną obniżoną perfuzją nerek
• nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym – u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka

Należy podkreślić, że w ocenie stanu każdego pacjenta leczonego lekami przeciwzakrzepowymi konieczne jest uwzględnienie możliwości wystąpienia krwawienia. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.⁹

Częstotliwość krwawień w badaniach klinicznych

W dwóch głównych badaniach klinicznych oceniających pierwotne zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, częstość występowania krwawień przedstawiono w poniższej tabeli:¹⁰

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano przypadki agranulocytozy i neutropenii. Ponieważ zdarzenia te są raportowane w ramach systemu monitorowania po wprowadzeniu leku do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania jest utrudnione. Szacunkowa częstość zgłoszeń wynosi:¹¹

• agranulocytoza – 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat
• neutropenia – 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach klinicznych fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie leczono 328 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali dawki dostosowane do wieku i masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla danej grupy wiekowej.¹²

Ogólnie oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania w populacji pediatrycznej jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w profilaktyce nawrotów ŻChZZ.¹³

Krwawienia u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ u pediatrycznych pacjentów, częstość występowania incydentów krwawienia była następująca:¹⁴

• Duże krwawienie – u 7 pacjentów (2,1%)
• Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie – u 5 pacjentów (1,5%)
• Małe krwawienie – u 75 pacjentów (22,9%)

Zaobserwowano wyraźną zależność częstości incydentów krwawienia od wieku pacjentów. Była ona wyższa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%).¹⁵

Należy podkreślić, że duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.¹⁶

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to bieżące monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁷ Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁸