Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran Eteksylan wchodzi w różnorodne interakcje z innymi lekami, co wynika głównie z jego udziału w procesach transportu za pośrednictwem białek transportowych. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne preparaty.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych P-gp

Eteksylan dabigatranu jest substratem dla błonowego transportera P-glikoproteiny (P-gp). Współpodawanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej. W przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. Dla niektórych inhibitorów P-gp konieczne może być zmodyfikowanie dawkowania dabigatranu.²

Inhibitory P-gp – szczegółowa charakterystyka interakcji

Wśród inhibitorów P-gp możemy wyróżnić grupę leków, których jednoczesne stosowanie z Dabigatran Eteksylanem jest przeciwwskazane:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po jednorazowej dawce 400 mg oraz o 2,53 i 2,49 razy po wielokrotnym stosowaniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny wzrost AUC0-∞ i 2,3-krotny wzrost Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podawaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz odpowiednio 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki.⁵
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można oczekiwać podobnego efektu jak w przypadku ketokonazolu.⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – jednoczesne stosowanie tych inhibitorów P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Połączenie to nie jest zalecane.⁷

Inne inhibitory P-gp, które wymagają szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z Dabigatran Eteksylanem:

• Takrolimus – wykazuje hamujący wpływ na P-gp zbliżony do itrakonazolu i cyklosporyny. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych z dabigatranem, ograniczone dane dotyczące innego substratu P-gp wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁸
• Werapamil – zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, jednak zakres tych zmian zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax o 2,8 razy i AUC o 2,5 razy).⁹
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja może wystąpić przez kilka tygodni po jego odstawieniu.¹⁰
• Chinidyna – powoduje zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu odpowiednio o około 1,53 i 1,56 razy.¹¹
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i 1,15-krotny wzrost Cmax.¹²
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru, wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Przy wielokrotnym dawkowaniu tikagreloru wzrost ekspozycji jest mniejszy.¹³
• Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, jednak nie został przebadany klinicznie. Przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem zalecana jest ostrożność.¹⁴

Induktory P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp z Dabigatran Eteksylanem należy unikać, gdyż mogą one zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu:¹⁵

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po odstawieniu ryfampicyny, prowadząc do ekspozycji zbliżonej do wartości referencyjnych w ciągu 7 dni.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – może zmniejszać stężenia dabigatranu.¹⁷
• Karbamazepina lub fenytoina – mogą wywierać efekt indukcyjny na P-gp.¹⁸

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy (takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy) z Dabigatran Eteksylanem. Te leki wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitory lub induktory), ale ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem nie było badane klinicznie.¹⁹

Substrat P-gp

Digoksyna – jednoczesne podawanie z dabigatranem nie wpływa na ekspozycję na digoksynę ani nie powoduje istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.²⁰

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania Dabigatran Eteksylanu z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:²¹

• Heparyny niefrakcjonowane (UFH) i pochodne heparyny
• Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH)
• Fondaparynuks, desyrudyna
• Leki trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban i inne doustne antykoagulanty
• Leki hamujące agregację płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon)

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwpłytkowymi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – w krótkotrwałym leczeniu bólu, podawane jednocześnie z dabigatranem, nie wykazują zwiększonego ryzyka krwawienia. Natomiast przy stosowaniu przewlekłym leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50%, zarówno w przypadku dabigatranu, jak i warfaryny, co wykazano w badaniu RE-LY.²³

Klopidogrel – u zdrowych ochotników skojarzone podawanie z dabigatranem nie powoduje dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu pozostają zasadniczo niezmienione. Jednak po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrastają o około 30-40%.²⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie z dabigatranem (150 mg dwa razy na dobę) może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce ASA 325 mg.²⁵

Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) – nie badano dokładnie jednoczesnego stosowania z dabigatranem. Po zmianie trzydniowego leczenia, w którym podawano enoksaparynę podskórnie (40 mg raz na dobę), 24 godziny po ostatniej dawce, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu. Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do monoterapii dabigatranem, co prawdopodobnie wynika z efektu przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁶

Inne istotne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – leki z tych grup zwiększały ryzyko krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich grupach leczonych.²⁷

Leki wpływające na pH żołądka:

• Pantoprazol – zmniejsza AUC dabigatranu o około 30%. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednak wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁸
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁹

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływają na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Z tego powodu nie należy oczekiwać interakcji związanych z tym mechanizmem.³⁰

Interakcje Dabigatran Eteksylanu z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych klinicznych nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach dabigatranu z alkoholem, należy rozważyć potencjalne ryzyko związane z takim połączeniem. Alkohol może wpływać na układ krzepnięcia poprzez:

• Hamowanie agregacji płytek krwi – co może nasilać przeciwkrzepliwe działanie dabigatranu
• Działanie hepatotoksyczne – przewlekłe spożywanie alkoholu może upośledzać funkcję wątroby, co potencjalnie wpływa na metabolizm leków
• Zwiększenie ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego – alkohol może powodować podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co w połączeniu z przeciwkrzepliwym działaniem dabigatranu może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego

Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabigatranu i jego profil bezpieczeństwa, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia. W przypadku okazjonalnego spożycia małych ilości alkoholu, ryzyko znaczących interakcji jest niskie, jednak regularne spożywanie większych ilości alkoholu może zwiększać ryzyko krwawienia.

Tabela interakcji z Dabigatran Eteksylanem