Mechanizm działania deksrazoksanu

Deksrazoksan jest substancją należącą do grupy farmakoterapeutycznej leków osłaniających stosowanych w chemioterapii przeciwnowotworowej (kod ATC: V03A F02). Pełni on funkcję kardioprotekcyjną u pacjentów otrzymujących antracykliny.¹

Dokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu nie został całkowicie poznany, jednakże na podstawie dostępnych danych przyjmuje się następujący model działania: kardiotoksyczność antracyklin, która jest zależna od dawki, wynika ze stresu oksydacyjnego wywołanego przez wolne rodniki zależne od żelaza. Rodniki te powstają w wyniku działania antracyklin na nieosłonięty mięsień sercowy.²

Deksrazoksan, będący analogiem kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), ulega hydrolizie w komórkach mięśnia sercowego do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i jego metabolit ICRF-198 mają zdolność tworzenia kompleksów chelatowych z jonami metali. Mechanizm kardioprotekcyjny polega na usuwaniu jonów metali, co zapobiega cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe3+-antracyklina oraz powstawaniu reaktywnych form tlenu.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że efekt kardioprotekcyjny deksrazoksanu wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki kumulacyjnej antracyklin. Należy podkreślić, że deksrazoksan nie chroni przed innymi niż kardiotoksyczne działaniami niepożądanymi antracyklin.⁴

Badania kliniczne u pacjentów dorosłych

Większość kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, stosując stosunek dawki deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszący 20:1 lub 10:1. W dwóch badaniach, w których zastosowano wyższy stosunek dawek (jedno badanie u pacjentów z rakiem piersi, drugie u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca), zaobserwowano wyższy wskaźnik umieralności w grupach leczonych deksrazoksanem i przyjmujących chemioterapię w porównaniu do grup przyjmujących wyłącznie chemioterapię lub placebo.⁵

W następstwie tych obserwacji stosunek dawek został zmniejszony do 10:1 w obu badaniach i przy takim stosunku dawek nie odnotowano istotnych różnic w czasie przeżycia pacjentów. Warto zauważyć, że w wielu innych badaniach stosujących wyższy stosunek dawek również nie obserwowano różnic w czasie przeżycia.⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności deksrazoksanu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne informacje pochodzą głównie z badań grupy Children’s Oncology Group (COG), opublikowanych w pracach Asselin i wsp. (J. Clin. Oncol. 2016) oraz Schwartz i wsp. (Pediatr. Blood Cancer 2016).⁷

Badanie P9404 – ostra białaczka limfoblastyczna i chłoniak nieziarniczy

Badanie P9404 (Asselin i wsp.) oceniało działanie kardioprotekcyjne oraz bezpieczeństwo deksrazoksanu podawanego łącznie z chemioterapią obejmującą skumulowaną dawkę doksorubicyny 360 mg/m² u dzieci i młodzieży ze świeżo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową (T-ALL) lub limfoblastycznym chłoniakiem nieziarniczym (L-NHL).⁸

W okresie od czerwca 1996 roku do września 2001 roku pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup: 264 pacjentów otrzymywało doksorubicynę z deksrazoksanem (przy stosunku deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszącym 10:1), natomiast 273 pacjentów otrzymywało doksorubicynę bez deksrazoksanu. Deksrazoksan podawano w postaci szybkiego wlewu bezpośrednio przed każdą dawką doksorubicyny.⁹

Charakterystyka populacji badanej obejmowała: średnią wieku w momencie diagnozy 9,2 roku, przewagę płci męskiej (75,8%), większość stanowiły osoby rasy białej (66%), z diagnozą T-ALL (67%). Zastosowano leczenie oparte na zmodyfikowanym protokole badania DFCI ALL-87-01, z podaniem metotreksatu w wysokich dawkach lub bez metotreksatu. Wszyscy pacjenci zostali również poddani napromienianiu czaszki.¹⁰

Wyniki badania w zakresie kardioprotekcji były następujące:¹¹

• Podczas badania i w okresie obserwacji nie zaobserwowano u pacjentów niewydolności serca.
• Spośród pięciu pacjentów, u których wystąpiły objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia ze strony układu krążenia podczas leczenia, u dwóch osób zaobserwowano arytmię (w tym u jednej osoby w grupie stosującej deksrazoksan), a u trzech pacjentów zmniejszenie frakcji skracania lewej komory (wszystkie osoby z tej ostatniej grupy należały do grupy nieotrzymującej deksrazoksanu).¹²
• Wszystkim pięciu osobom podano wysokie dawki metotreksatu, a objawom toksyczności kardiologicznej towarzyszyły poważne infekcje. U wszystkich pacjentów dolegliwości ustąpiły i otrzymali oni wszystkie zaplanowane dawki chemioterapii, w tym doksorubicyny.¹³

Biomarkery kardiologiczne i parametry echokardiograficzne

U 160 pacjentów monitorowano stężenia troponiny sercowej (cTnT) przed leczeniem i w jego trakcie. Wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia podwyższonych stężeń cTnT było mniejsze w grupie otrzymującej deksrazoksan (iloraz szans 0,23; 95% CI: 0,05-1,11; p=0,067).¹⁴

Analiza parametrów echokardiograficznych wykazała:¹⁵

• W punkcie wyjściowym średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory oraz stosunek grubości lewej komory do jej wymiarów były podobne we wszystkich grupach.
• Średnia wartość wyniku z dla grubości ściany lewej komory w punkcie wyjściowym była istotnie niższa w grupie leczonej deksrazoksanem w porównaniu do grupy nieleczonej deksrazoksanem.¹⁶
• Grubość ściany lewej komory po okresie leczenia była gorsza w grupie nieleczonej deksrazoksanem niż w grupie otrzymującej deksrazoksan.¹⁷
• Po podaniu doksorubicyny średnie wyniki z były niższe niż oczekiwane normy wiekowe u wszystkich dzieci, ale nie występowały istotne różnice pomiędzy grupami. Średni wynik był zawsze zbliżony do normalnego w grupie leczonej deksrazoksanem.¹⁸

Długoterminowe efekty kardioprotekcyjne

Średnie wyniki z frakcji skracania lewej komory, grubości ściany lewej komory oraz stosunku grubości lewej komory do jej wymiarów u dzieci leczonych deksrazoksanem, mierzone po trzech latach, nie różniły się istotnie od wyników u dzieci zdrowych. W grupie nieleczonej deksrazoksanem te parametry utrzymywały się na poziomie niższym niż u dzieci zdrowych.¹⁹

Po trzech latach od postawienia diagnozy, średnie wartości z frakcji skracania, grubości ściany oraz stosunku grubości do wymiarów lewej komory były statystycznie gorsze w grupie leczonej tylko doksorubicyną w porównaniu do grupy otrzymującej również deksrazoksan (n=55 na grupę, P≤0,01 dla wszystkich porównań).²⁰

Wyniki przeżycia i bezpieczeństwo stosowania

W badaniu P9404 nie odnotowano różnic między grupami w zakresie 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (z błędem standardowym): 76,7% (2,7%) w grupie leczonej deksrazoksanem w porównaniu do 76,0% (2,7%) w grupie leczonej tylko doksorubicyną (p=0,9).²¹

Częstotliwość występowania poważnej toksyczności hematologicznej 3. lub 4. stopnia, infekcji, zdarzeń dotyczących ośrodkowego układu nerwowego oraz zgonów spowodowanych toksycznością była podobna w obydwu grupach.²²

Badanie P9754 – kostniakomięsak bez przerzutów

W nierandomizowanym badaniu P9754 (Schwartz i wsp.) uczestniczyli pacjenci z kostniakomięsakiem bez przerzutów (średnia wieku 13 lat, zakres 3-30 lat). Wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę (450-600 mg/m²) otrzymywali również deksrazoksan (proporcja deksrazoksanu do doksorubicyny 10:1). W badaniu uczestniczyło 242 pacjentów wystawionych na działanie doksorubicyny w dawce co najmniej 450 mg/m² oraz 101 pacjentów w dawce 600 mg/m².²³

Wyniki dotyczące kardiotoksyczności były następujące:²⁴

• U 5 pacjentów wystąpiły zaburzenia pracy lewej komory 1. lub 2. stopnia, przy czym u co najmniej 4 z tych osób były to zaburzenia przejściowe.
• U dwóch z tych pacjentów przerwano następnie podawanie doksorubicyny.
• Nie zaobserwowano kardiomiopatii 3., 4. ani 5. stopnia (zaburzeń pracy komór).
• U jednego pacjenta, u którego nie występowały udokumentowane zaburzenia pracy mięśnia sercowego, zaobserwowano podwyższenie poziomu cTnT w osoczu 3. stopnia przy dawce doksorubicyny wynoszącej 600 mg/m².²⁵

Analiza frakcji skracania lewej komory

Wartości frakcji skracania lewej komory uzyskane od 104 pacjentów, których można było poddać ocenie, przekonwertowano do postaci wyników z (FSZ) w celu przeanalizowania zmiany w czynności serca od czasu zakwalifikowania do badania. Zaobserwowano, że wartość FSZ ulegała zmniejszeniu w sposób istotny statystycznie wraz z upływem czasu, przy czym zmiana ta wynosiła -0,017 ±0,009 jednostki standaryzowanej (wynik z wynoszący 1) tygodniowo, co przekłada się na szacowaną roczną zmianę wynoszącą 0,9 jednostki FSZ.²⁶

Przypisanie do grupy leczenia standardowego (450 mg/m² doksorubicyny) bądź intensywnego (600 mg/m² doksorubicyny) nie miało wpływu na zmianę wartości FSZ. W odniesieniu do kardiotoksyczności, pomiarów biomarkerów i analizy wartości FSZ, ryzyko wystąpienia ostrej kardiomiopatii było niskie, biorąc pod uwagę skumulowane dawki doksorubicyny od 450 mg/m² do 600 mg/m².²⁷