Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Crosuvo Plus wynikają z połączenia dwóch substancji aktywnych: rozuwastatyny i ezetymibu. Charakterystyka farmakokinetyczna tych substancji obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane zarówno dla poszczególnych składników, jak i ich kombinacji. Niniejszy rozdział przedstawia kompleksowy opis tych właściwości z uwzględnieniem danych dotyczących interakcji między substancjami czynnymi oraz ich zachowania w określonych grupach pacjentów.¹

Interakcje między składnikami aktywnymi

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i ezetymibu wpływa na parametry farmakokinetyczne tych substancji. W przypadku równoczesnego podania 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu zaobserwowano 1,2-krotny wzrost wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy zaznaczyć, że oprócz interakcji farmakokinetycznych nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakodynamicznych między obiema substancjami czynnymi.²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Biodostępność bezwzględna tej substancji czynnej jest stosunkowo niska i wynosi około 20%, co związane jest z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, będącą głównym miejscem jej działania farmakologicznego – syntezy cholesterolu i usuwania LDL-C (cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości). Objętość dystrybucji tej substancji czynnej wynosi około 134 l. Istotną cechą rozuwastatyny jest jej wysokie (około 90%) wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami.⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Charakterystyczną cechą metabolizmu rozuwastatyny jest jego stosunkowo niewielki zakres – tylko około 10% substancji podlega procesom metabolicznym. Badania in vitro z udziałem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie tej statyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu biorą w nim udział izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. W wyniku metabolizmu powstają dwa główne rodzaje metabolitów: pochodne N-demetylowane oraz pochodne laktonowe. Metabolity N-demetylowane charakteryzują się aktywnością biologiczną niższą o około 50% w porównaniu do związku macierzystego, natomiast metabolity laktonowe uznawane są za nieaktywne klinicznie. Należy podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA w krwiobiegu.⁵

Eliminacja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki), zarówno w formie wchłoniętej, jak i niewchłoniętej substancji czynnej, natomiast pozostała część jest wydalana z moczem. Wydalanie w postaci niezmienionej przez nerki stanowi około 5% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji rozuwastatyny z osocza wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu wyższych dawek leku. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godz. (ze współczynnikiem zmienności 21,7%). Ważnym elementem w procesie eliminacji rozuwastatyny jest jej wychwyt przez komórki wątroby, który zachodzi za pośrednictwem białka transportującego OATP-C (transporter anionów organicznych). Jest to kluczowy mechanizm w procesie eliminacji rozuwastatyny przez wątrobę.⁶

Liniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę wykazuje liniową zależność od dawki, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w organizmie. Co istotne, parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby, co potwierdza stabilność farmakokinetyki rozuwastatyny w schematach wielodawkowych.⁷

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. W organizmie znaczna część ezetymibu podlega sprzęganiu, w wyniku czego powstaje farmakologicznie aktywny glukuronian fenolowy (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz 4-12 godzin dla niezmienionego ezetymibu. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być dokładnie określona ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność tej substancji w wodnych roztworach odpowiednich do podań parenteralnych. Ważną cechą ezetymibu jest brak wpływu posiłków (zarówno z wysoką, jak i niską zawartością tłuszczu) na biodostępność substancji po podaniu doustnym, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja ezetymibu

Zarówno ezetymib, jak i jego aktywny metabolit – glukuronian ezetymibu – wykazują silne wiązanie z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, natomiast glukuronian ezetymibu w 88-92%. Ta silna interakcja z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może mieć znaczenie dla interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁹

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib podlega metabolizmowi głównie w jelicie cienkim i wątrobie. Dominującym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), w wyniku czego powstaje glukuronian ezetymibu, który następnie jest wydzielany z żółcią. Obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I), jednak ma on marginalne znaczenie. W osoczu identyfikowane są dwa główne związki pochodne ezetymibu: ezetymib w formie niezmienionej (stanowiący 10-20% całkowitego stężenia leku) oraz glukuronian ezetymibu (stanowiący 80-90% całkowitego stężenia leku). Charakterystyczną cechą farmakokinetyki obu tych związków jest powolna eliminacja z osocza oraz znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania zarówno ezetymibu, jak i jego glukuronianu wynosi około 22 godziny.¹⁰

Eliminacja ezetymibu

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem ¹⁴C dostarczyły istotnych informacji dotyczących dróg eliminacji tej substancji. Po doustnym podaniu znakowanego ezetymibu w dawce 20 mg, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej radioaktywności. W trakcie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego odzyskano około 78% izotopu w kale oraz 11% w moczu, co wskazuje na przewagę eliminacji drogą żółciowo-kałową. Należy zaznaczyć, że już po 48 godzinach od podania nie wykrywano aktywności promieniotwórczej w osoczu, co świadczy o względnie szybkiej eliminacji znakowanych metabolitów.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Rozuwastatyna: Wiek i płeć nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Co istotne, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych ochotników, co potwierdza stabilność profilu farmakokinetycznego tej substancji w różnych grupach wiekowych.¹²

Ezetymib: W przypadku ezetymibu zaobserwowano pewne różnice w farmakokinetyce związane z wiekiem i płcią. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są około 2-krotnie wyższe niż u osób młodszych (18-45 lat). U kobiet natomiast stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco wyższe (o około 20%) niż u mężczyzn. Jednakże, co należy podkreślić, zarówno w przypadku różnic związanych z wiekiem, jak i płcią, nie stwierdzono odmienności w zakresie zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profilu bezpieczeństwa leku. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ezetymibu w zależności od wieku czy płci pacjenta.¹³

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę między różnymi grupami etnicznymi. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) mediana wartości AUC i Cmax jest około 2-krotnie wyższa w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. W przypadku Azjatów pochodzenia hinduskiego obserwuje się mniejszy, bo około 1,3-krotny wzrost mediany wartości AUC i Cmax. Natomiast badania porównawcze między osobami rasy kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny.¹⁴

Niewydolność nerek

Rozuwastatyna: Zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie wpływają istotnie na stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu. Jednakże u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano znaczące, bo 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i aż 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów poddawanych dializom stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym były o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Crosuvo Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Niewydolność nerek: w badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15

Ezetymib: W przypadku ezetymibu, badania u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) wykazały około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami. Zmiana ta nie jest uważana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak zwrócić uwagę na przypadek dodatkowego pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego liczne leki, w tym cyklosporynę, u którego obserwowano aż 12-krotnie wyższą ekspozycję na całkowity ezetymib.¹⁶

Niewydolność wątroby

Rozuwastatyna: W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z wynikiem oceny w skali Childa-Pugha wynoszącym 7 punktów lub mniej. Jednakże u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością wątroby (8-9 punktów w skali Childa-Pugha) obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z osobami z niższym wynikiem. Brakuje danych dotyczących pacjentów z najcięższą niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).¹⁷

Ezetymib: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha) obserwowano około 1,7-krotny wzrost średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych (10 mg/dobę przez 14 dni) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) stwierdzono jeszcze większe, bo około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu między dniem 1 a dniem 14 w porównaniu z osobami zdrowymi. W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ezetymibu. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest znany, nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).”>18}

Polimorfizmy genetyczne

W dystrybucji inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, istotną rolę odgrywają białka transportujące OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi w genach kodujących SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Pojedyncze polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA wiążą się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Choć w praktyce klinicznej rutynowo nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie mniejszej dobowej dawki produktu leczniczego Crosuvo Plus.¹⁹

Dzieci i młodzież

Rozuwastatyna: Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały w pełni określone. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym z udziałem 18 dzieci wykazano, że ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie wiekowej wydaje się być porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów. Ponadto, wyniki wskazują, że można oczekiwać, iż zależność między dawką a odpowiedzią będzie wykazywać podobną proporcjonalność jak u dorosłych.²⁰

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥6 lat jest podobna do farmakokinetyki obserwowanej u osób dorosłych. Brakuje danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 6. roku życia. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem ezetymibu obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) oraz z sitosterolemią.²¹