Właściwości farmakodynamiczne leku Crosuvo Plus

Crosuvo Plus jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej czynników modyfikujących lipidy, stanowiącym połączenie różnych substancji modyfikujących lipidy (kod ATC: C10BA06). Zawiera on dwie substancje czynne: rozuwastatynę wapniową oraz ezetymib, które wykazują synergistyczne działanie w obniżaniu stężenia lipidów, szczególnie cholesterolu frakcji LDL, działając poprzez odmienne mechanizmy¹.

Mechanizm działania składników aktywnych

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna stanowi selektywny i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu kluczowego dla konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków obniżających poziom cholesterolu².

Na poziomie komórkowym, rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek hepatocytów, co usprawnia proces wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL. Jednocześnie hamuje syntezę lipoprotein VLDL w komórkach wątroby, co w konsekwencji prowadzi do redukcji całkowitej ilości cząsteczek VLDL oraz LDL w krwiobiegu³.

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nowszą klasę leków hipolipemizujących, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu oraz pochodnych steroli roślinnych w przewodzie pokarmowym. Substancja ta działa po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się znacząco od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne⁴.

Na poziomie molekularnym, punktem uchwytu dla ezetymibu jest białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), stanowiące nośnik steroli, który uczestniczy w procesie wychwytywania cholesterolu i fitosteroli w jelicie⁵.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna – działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakologiczne rozuwastatyny charakteryzuje się wielokierunkowym wpływem na profil lipidowy. Substancja ta obniża podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL, cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie cholesterolu frakcji HDL. Dodatkowo rozuwastatyna zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I⁶.

Ważnym aspektem działania rozuwastatyny jest również obniżanie kluczowych współczynników ryzyka sercowo-naczyniowego: LDL-C/HDL-C, cholesterol całkowity/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I⁷.

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na terapię rozwija się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku⁸.

Ezetymib – działanie farmakodynamiczne

Ezetymib wykazuje wysoce specyficzne działanie w obrębie rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu. W konsekwencji prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Mechanizm ten uzupełnia się z działaniem statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, co w rezultacie daje możliwość kompleksowego i bardziej efektywnego zmniejszenia stężenia cholesterolu⁹.

W badaniu klinicznym trwającym 2 tygodnie, przeprowadzonym w grupie 18 pacjentów z hipercholesterolemią, wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo¹⁰.

Znaczącą cechą ezetymibu jest jego selektywność w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. W licznych badaniach przedklinicznych udowodniono, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], natomiast nie wpływa na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D¹¹.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna produktu Crosuvo Plus została potwierdzona w szeregu randomizowanych badań klinicznych.

Badanie 6-tygodniowe: ezetymib dodany do terapii rozuwastatyną vs zwiększenie dawki rozuwastatyny

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych (n = 440), oceniono bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodanego do stabilnej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg. Analiza zbiorczych danych wykazała, że dodanie ezetymibu (10 mg) do stabilnego leczenia rozuwastatyną (5 mg lub 10 mg) obniżyło stężenie cholesterolu frakcji LDL aż o 21%. W grupie porównawczej, w której podwojono dawkę rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg, obserwowano redukcję stężenia cholesterolu frakcji LDL jedynie o 5,7%. Różnica między grupami wynosiła 15,2% i była statystycznie istotna (p < 0,001)<sup data-drug="Crosuvo Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby w grupach równoległych oceniano bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (w dawce 10 mg) dodawanego do stabilnej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n = 440). Zbiorcze dane wykazały, że dodanie ezetymibu do stabilnego leczenia rozuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg obniżyło stężenie cholesterolu frakcji LDL o 21%. Dla porównania, podwajając dawkę rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg osiągano redukcję stężenia cholesterolu frakcji LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 12.

W analizie indywidualnych porównań, ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 5 mg powodował większe obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001). Podobnie, ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 10 mg był skuteczniejszy w obniżaniu stężenia cholesterolu frakcji LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg stosowana w monoterapii (różnica 17,5%, p < 0,001)<sup data-drug="Crosuvo Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Indywidualnie ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 5 mg obniżył stężenie cholesterolu frakcji LDL w większym stopniu niż rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001), natomiast ezetymib dodany do rozuwastatyny w dawce 10 mg obniżył stężenie cholesterolu frakcji LDL w większym stopniu niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 13.

Badanie 6-tygodniowe u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej

W kolejnym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem w dawce 10 mg u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej (n = 469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL-C zgodnie z wytycznymi ATP III (<100 mg/dl) osiągnęło znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną i ezetymibem (94,0%) w porównaniu z pacjentami leczonymi rozuwastatyną w monoterapii (79,1%), przy istotnej statystycznie różnicy (p < 0,001). Badanie potwierdziło również, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w populacji pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym<sup data-drug="Crosuvo Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem w dawce 10 mg u pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem choroby wieńcowej (n = 469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL-C wg ATP III uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w monoterapii (<100 mg/dl, 94,0% w por. z 79,1%, p 14.

Badanie 12-tygodniowe porównujące różne schematy terapeutyczne

W 12-tygodniowym randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby porównano skuteczność różnych schematów terapeutycznych w obniżaniu stężenia cholesterolu frakcji LDL:

• rozuwastatyna 10 mg + ezetymib 10 mg
• rozuwastatyna 20 mg + ezetymib 10 mg
• symwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg
• symwastatyna 80 mg + ezetymib 10 mg

Wyniki wykazały, że zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C względem wartości wyjściowych podczas terapii skojarzonej z użyciem niskiej dawki rozuwastatyny (10 mg) z ezetymibem (10 mg) wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż podczas terapii skojarzonej z wykorzystaniem niskiej dawki symwastatyny (40 mg) z ezetymibem (10 mg), która powodowała redukcję o 55,2% (p < 0,05). Analogicznie, terapia skojarzona z użyciem wysokiej dawki rozuwastatyny (20 mg) z ezetymibem (10 mg) skutkowała zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL-C o 63,5%, co przewyższało efekt terapii skojarzonej z wykorzystaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) z ezetymibem (10 mg), która dawała redukcję na poziomie 57,4% (p < 0,001)<sup data-drug="Crosuvo Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby oceniono obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL w różnych grupach terapeutycznych (rozuwastatyna 10 mg + ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg + ezetymib 10 mg, symwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg, symwastatyna 80 mg + ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych podczas terapii skojarzonej z użyciem niskiej dawki rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż podczas terapii skojarzonej z wykorzystaniem niskiej dawki symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p < 0,05). Terapia skojarzona z użyciem wysokiej dawki rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C o 63,5%, a terapia skojarzona z wykorzystaniem wysokiej dawki symwastatyny — o 57,4% (p 15.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań produktu leczniczego Crosuvo Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu¹⁶.