Właściwości farmakokinetyczne
Co-Valsacor 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Co-Valsacor (160 mg + 25 mg)

Co-Valsacor jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: walsartan (160 mg) i hydrochlorotiazyd (25 mg), występującym w postaci jasnobrązowych, owalnych, dwuwypukłych tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych, zarówno stosowanych łącznie, jak i osobno.¹

Interakcje farmakokinetyczne między substancjami czynnymi

Podczas jednoczesnego podawania walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się pewne interakcje farmakokinetyczne. Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% w przypadku jego jednoczesnego podawania z walsartanem. Natomiast właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom podczas podawania z hydrochlorotiazydem. Pomimo tej interakcji, skojarzone stosowanie obu substancji jest uzasadnione, ponieważ kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe, przewyższające efekt uzyskiwany przy oddzielnym podawaniu każdej z substancji czynnych lub placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Spożywanie pokarmu wraz z walsartanem wpływa na jego farmakokinetykę, zmniejszając narażenie organizmu (mierzone jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Jednakże od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno w grupie przyjmującej lek z posiłkiem, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC pod wpływem pokarmu nie przekłada się na klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie jest w dużym stopniu dystrybuowany do tkanek. Walsartan wykazuje bardzo silne wiązanie z białkami osocza, wynoszące 94-97%, z czego głównie wiąże się z albuminami.⁴

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie – jedynie około 20% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu wykryto hydroksymetabolit walsartanu, jednak występuje on w niskich stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą AUC dla walsartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Wydalanie

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji, z czasem półtrwania w fazie pierwszej (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz czasem półtrwania w fazie końcowej (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Walsartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki), przede wszystkim w postaci niezmienionej. Po dożylnym podaniu, osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (co stanowi około 30% całkowitego klirensu). Ogólny okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą stężeń jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący w układzie naczyniowym wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Dodatkowo hydrochlorotiazyd ulega kumulacji w erytrocytach, osiągając tam stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Z osocza jest on eliminowany z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian w jego właściwościach kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w formie niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje zarówno proces biernego przesączania, jak i czynnego wydalania do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano nieco większe układowe narażenie na walsartan w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak różnice te nie wykazały istotności klinicznej. W przypadku hydrochlorotiazydu, ograniczone dane sugerują, że układowy klirens jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min. Przy zaburzeniach czynności nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych hydrochlorotiazydu:

• zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu
• zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC)
• zmniejszenie tempa wydalania z moczem

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, aż 8-krotne zwiększenie AUC.¹¹

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii. Należy podkreślić, że walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty za pomocą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można usunąć tą drogą. Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Co istotne, choroby wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹³