Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Valsacor

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu zostało dokładnie przebadane w warunkach przedklinicznych przy użyciu różnych modeli zwierzęcych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności, wpływu na narządy docelowe oraz bezpieczeństwa rozwojowego preparatu Co-Valsacor (160 mg + 25 mg).¹

Badania toksyczności przewlekłej

W przeprowadzonych badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach i małpach szerokonosych, trwających do sześciu miesięcy, nie wykazano istotnych przeciwwskazań do stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawkach terapeutycznych u ludzi. Obserwowane zmiany wynikały głównie z działania walsartanu, a głównym narządem docelowym były nerki.²

Wpływ na nerki

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowało uszkodzenie nerek objawiające się nefropatią z bazofilią kanalikową, podwyższonym stężeniem mocznika i kreatyniny w osoczu oraz zwiększonym stężeniem potasu w surowicy. Zaobserwowano również zwiększoną objętość moczu i zmienione stężenie elektrolitów w moczu. Zmiany te były bardziej nasilone u małp szerokonosych niż u szczurów i prawdopodobnie wynikały ze zmienionej hemodynamiki nerek.³

W przypadku szczurów dawka 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu odpowiada 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi w przeliczeniu na mg/m². U małp szerokonosych dawka 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu odpowiada 0,3-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 1,2-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Stosowanie wysokich dawek walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem prowadziło do obniżenia parametrów czerwonokrwinkowych. Zaobserwowano zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. U szczurów efekty te występowały przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu, a u małp szerokonosych przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu.⁵

W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi, dawki te u szczurów odpowiadają 3,0-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 12-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁶

Wpływ na przewód pokarmowy

U małp szerokonosych stwierdzono uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Dawka ta odpowiada 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi wyrażonej w mg/m².⁷

Wpływ na tętniczki doprowadzające nerek

Badania wykazały, że skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach. U szczurów efekt ten występował przy dawce 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu, a u małp szerokonosych przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu.⁸

U szczurów dawki te odpowiadają 18-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 73-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi wyrażonej w mg/m².⁹

Zaobserwowane zmiany w obrębie nerek wynikają z farmakologicznych właściwości dużych dawek walsartanu, który blokuje hamowanie uwalniania reniny zależne od angiotensyny II oraz pobudza komórki wytwarzające reninę. Efekty te obserwuje się również w przypadku inhibitorów ACE i najprawdopodobniej nie mają one istotnego znaczenia podczas stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Działanie mutagenne, klastogenne i rakotwórcze

Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego dla skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem, ponieważ nie wykazano istotnych interakcji między tymi substancjami czynnymi. Jednak substancje te przebadano oddzielnie:¹¹

• Walsartan – nie wykazano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego¹²
• Hydrochlorotiazyd – nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego; w niektórych modelach eksperymentalnych odnotowano niejednoznaczne dowody działania rakotwórczego¹³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania toksycznego wpływu walsartanu na rozwój płodu wykazały, że u szczurów dawka 600 mg/kg/dobę podawana matce w końcowej fazie ciąży i podczas laktacji prowadziła do:¹⁴

• Zmniejszenia przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u potomstwa
• Opóźnienia rozwoju, w tym wad rozwojowych małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawka 600 mg/kg/dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki walsartanu u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹⁵

W badaniach nad rozwojem embrionalnym i płodowym (Segment II) na szczurach i królikach, którym podawano skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu, nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast toksyczne działanie na płód, które było związane z toksycznym wpływem na organizm matki.¹⁶

Powyższe dane przedkliniczne wskazują, że profil bezpieczeństwa skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w produkcie Co-Valsacor jest dobrze poznany i odpowiednio udokumentowany. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje dobry margines bezpieczeństwa podczas stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor w praktyce klinicznej.¹⁷