Właściwości farmakodynamiczne produktu Co-Valsacor

Produkt leczniczy Co-Valsacor (160 mg + 25 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA03. Jest to preparat zawierający dwie substancje czynne – walsartan i hydrochlorotiazyd, charakteryzujące się uzupełniającymi się mechanizmami działania hipotensyjnego.¹

Skuteczność kliniczna kombinacji walsartan+hydrochlorotiazyd

Skuteczność terapeutyczna produktu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, w których oceniano właściwości hipotensyjne kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z monoterapią. Najważniejsze z tych badań to:²

• Badanie z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na hydrochlorotiazyd 12,5 mg – zastosowanie leczenia skojarzonego walsartan 160 mg + hydrochlorotiazyd 12,5 mg spowodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu do monoterapii hydrochlorotiazydem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (ciśnienie <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub rozkurczowego o ≥10 mmHg) był wyższy dla terapii skojarzonej (50%) niż dla monoterapii hydrochlorotiazydem (25%).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie krwi 3
• Badanie z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na walsartan 160 mg – obserwowano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego zarówno po zastosowaniu walsartanu i hydrochlorotiazydu 160 mg + 25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i walsartanu i hydrochlorotiazydu 160 mg + 12,5 mg (12,4/10,4 mmHg), w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnice między dawkami 160 mg + 25 mg a 160 mg + 12,5 mg były statystycznie istotne. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) wynosił 68% dla 160 mg + 25 mg, 62% dla 160 mg + 12,5 mg i 49% dla monoterapii walsartanem.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego zarówno po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/10,4 mmHg), w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnice w obniżeniu ciśnienia tętniczego między dawkami 160 mg + 25 mg i 160 mg + 12,5 mg również były istotne statystycznie. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe 4
• Badanie z podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo z zastosowaniem schematu czynnikowego – porównywano leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu i hydrochlorotiazydu z monoterapią. Obserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego dla terapii skojarzonej walsartan + hydrochlorotiazyd w dawkach 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) oraz odpowiednimi monoterapiami. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie był znacząco wyższy w grupach otrzymujących terapię skojarzoną (81% dla dawki 160 mg + 25 mg i 76% dla dawki 160 mg + 12,5 mg) w porównaniu z placebo (29%) i monoterapią hydrochlorotiazydem lub walsartanem.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem czynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mmHg), w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiednią monoterapią, tj. monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe 5

Wpływ na równowagę elektrolitową

W kontrolowanych badaniach klinicznych leku złożonego walsartan i hydrochlorotiazyd zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentów przyjmujących 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Co istotne, działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszeniu stężenia potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁶

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z powodów sercowo-naczyniowych nie został jeszcze w pełni poznany. Jednak badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych.⁷

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Walsartan jest aktywnym, doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, powstające po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.⁸

Specyficzność receptorowa

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, które są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.⁹

W przeciwieństwie do niektórych innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), zwanego również kininazą II, który przekształca Ang I do Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu, podczas stosowania walsartanu, występowanie kaszlu jako działania niepożądanego jest mniej prawdopodobne niż w przypadku stosowania inhibitorów ACE.¹⁰

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza (p < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (p < 0,05).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 11

Działanie hipotensyjne

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹²

Podczas wielokrotnego podawania dawek, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego, niezależnie od dawki, osiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii. Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem znacznie nasila działanie hipotensyjne. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.¹³

Wpływ na mikroalbuminurię

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l).<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 14

Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p < 0,001) o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1%) po podaniu walsartanu i w przybliżeniu o 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9%) po podaniu amlodypiny, mimo podobnego obniżenia ciśnienia w obu grupach.<sup data-drug="Co-Valsacor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15

W badaniu DROP dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), które podawano przez 30 tygodni.¹⁶

Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu dla zredukowania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie UAE o 36% w stosunku do wartości początkowych podczas stosowania dawki 160 mg walsartanu (95% przedział ufności: 22 do 47%) i o 44% podczas stosowania dawki 320 mg walsartanu (95% przedział ufności: 31 do 54%). Wykazano, że dawki 160-320 mg walsartanu spowodowały klinicznie znamienne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁷

Istotne badania kliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych antagonistów receptora angiotensyny II oraz inhibitorów ACE, wyniki te mają również znaczenie dla innych leków z tych grup.¹⁹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie aliskirenu.²¹

Właściwości farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Mechanizm działania

Miejscem działania diuretyków tiazydowych jest głównie nerkowy kanalik kręty dystalny. W korze nerkowej znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który stanowi główne miejsce wiązania diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²²

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce dla jonu Cl-. W rezultacie dochodzi do zaburzenia mechanizmu wchłaniania zwrotnego elektrolitów: bezpośrednio – zwiększa się wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych, a pośrednio – poprzez zmniejszenie objętości osocza zwiększa się aktywność reninowa osocza, wydzielanie aldosteronu i wydalanie potasu z moczem oraz zmniejsza się stężenie potasu w surowicy.²³

Warto podkreślić, że w mechanizmie działania mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II. Dlatego podczas jednoczesnego podawania walsartanu z hydrochlorotiazydem, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.²⁴

Ryzyko nowotworów skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W badaniu obejmującym 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), porównywanych odpowiednio z grupami kontrolnymi liczącymi 1 430 833 i 172 462 osoby, wykazano zależność między dawką a odpowiedzią dla BCC i SCC:²⁵

• Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.
• Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁶

W innym badaniu wykazano możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną obejmującą 63 067 osób, z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, gdzie skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) i wzrastał do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) oraz do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁷