Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Prestarium

Preparat Co-Prestarium, zawierający peryndopryl z argininą oraz amlodypinę, posiada dobrze udokumentowany profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Dane te obejmują badania prowadzone dla obu substancji czynnych, z uwzględnieniem ich potencjalnego wpływu na organizm w zakresie toksyczności, mutagenności, rakotwórczości oraz oddziaływania na rozrodczość.¹

Badania toksyczności peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym, przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym narządem narażonym na działanie substancji były nerki. Istotnym z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że zaobserwowane uszkodzenia nerkowe miały charakter odwracalny, co sugeruje możliwość regeneracji tkanki nerkowej po zaprzestaniu podawania substancji.²

Badania genotoksyczności peryndoprylu

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego. Jest to istotna informacja wykluczająca zdolność substancji do indukcji mutacji genowych czy aberracji chromosomowych.³

Badania wpływu peryndoprylu na rozrodczość

Szczegółowe badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzono z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, myszy, królików i małp. Wyniki tych badań nie wykazały bezpośredniego działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Oznacza to, że substancja nie indukowała specyficznych wad rozwojowych ani toksyczności względem zarodka i płodu.⁴

Należy jednak zwrócić uwagę, że inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), jako grupa farmakologiczna, mogą wykazywać niekorzystne działanie na rozwój płodu, co w badaniach przedklinicznych objawiało się:⁵

• Opóźnieniem rozwoju płodu
• Zwiększoną śmiertelnością płodów
• Występowaniem wad wrodzonych u gryzoni i królików
• Uszkodzeniami nerek
• Zwiększoną śmiertelnością około- i poporodową

W zakresie wpływu na płodność, badania na szczurach nie wykazały zaburzeń tego parametru ani u samców, ani u samic.⁶

Badania rakotwórczości peryndoprylu

Podczas długoterminowych badań karcynogenności przeprowadzonych na szczurach i myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego peryndoprylu. Badania te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa substancji pod względem jej potencjalnego wpływu na indukcję procesów nowotworowych.⁷

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u gryzoni (szczurów i myszy) wykazały kilka istotnych efektów, które obserwowano po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁸

• Opóźnienie daty porodu – co wskazuje na możliwy wpływ na fizjologiczny przebieg ciąży przy bardzo wysokich dawkach
• Wydłużenie czasu trwania porodu – sugerujące potencjalne oddziaływanie na skurcze macicy
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – wskazująca na zwiększoną śmiertelność neonatologiczną

Badania wpływu amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa niezależne badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:⁹

1. Pierwsze badanie, w którym amlodypinę podawano w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała):
   • Samcom przez 64 dni przed parzeniem
   • Samicom przez 14 dni przed parzeniem
   • Wynik: brak wpływu na płodność
2. Drugie badanie, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni:
   • Zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
   • Stwierdzono obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
   • Wykazano zmniejszenie gęstości nasienia
   • Zanotowano zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
   • Stwierdzono zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe wyniki drugiego badania wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na parametry rozrodcze samców szczurów przy dawkach porównywalnych do dawek stosowanych klinicznie u ludzi.¹⁰

Badania rakotwórczości amlodypiny

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny została przeprowadzona w długoterminowym badaniu trwającym dwa lata na szczurach i myszach. Zwierzętom podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobranych tak, aby zapewnić dobowe dawkowanie na poziomie 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę.¹¹

Największa badana dawka:¹²

• W przypadku myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej dla ludzi
• Była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów

Wyniki badania nie wykazały cech działania rakotwórczego amlodypiny w żadnej z badanych dawek, co świadczy o braku potencjału karcynogennego tej substancji.¹³

Badania genotoksyczności amlodypiny

W kompleksowych badaniach mutagenności przeprowadzonych dla amlodypiny nie stwierdzono działań genotoksycznych związanych z podawanym lekiem. Ocena obejmowała potencjalne działania mutagenne zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co jest standardowym zakresem badań genotoksyczności.¹⁴

Należy podkreślić, że wszystkie przedstawione dane dotyczące bezpieczeństwa amlodypiny odnoszą się do badań, w których przeprowadzono obliczenia na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹⁵