Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Prestarium

Co-Prestarium to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: peryndopryl z argininą oraz amlodypinę w postaci amlodypiny bezylanu. W klasyfikacji farmakoterapeutycznej lek należy do grupy preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, oznaczonych kodem ATC: C09BB04. Dzięki synergistycznemu działaniu obu składników, preparat wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Działanie peryndoprylu opiera się na zahamowaniu aktywności enzymu konwertującego (kinazy), który jest egzopeptydazą przekształcającą angiotensynę I w substancję o silnym działaniu naczynioskurczowym – angiotensynę II. Dodatkowo enzym ten uczestniczy w rozkładzie bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zablokowanie mechanizmu negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz redukcją wydzielania aldosteronu. Ponadto, w wyniku zahamowania degradacji bradykininy, dochodzi do zwiększonej aktywności krążących miejscowych układów kalikreina-kinina, co aktywuje również układ prostaglandyn. Ten mechanizm odgrywa istotną rolę w działaniu hipotensyjnym peryndoprylu oraz jest odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, jak na przykład kaszel.³

Należy podkreślić, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity peryndoprylu nie wykazują aktywności hamującej enzym konwertujący angiotensynę w warunkach in vitro.⁴

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nasilenia nadciśnienia tętniczego – od łagodnego, przez umiarkowane, aż do ciężkiego. Lek efektywnie obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (w pozycji leżącej i stojącej).⁵

Podstawowy mechanizm działania hipotensyjnego peryndoprylu polega na zmniejszeniu oporów naczyniowych obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Efektem tego jest zwiększenie przepływu naczyniowego, przy czym lek nie wpływa na częstość akcji serca. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, peryndopryl zwiększa przepływ nerkowy, natomiast współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj pozostaje niezmieniony.⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się maksymalną aktywnością w okresie od 4 do 6 godzin po podaniu pojedynczej dawki, przy czym efekt terapeutyczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Wskaźnik T/P (trough-to-peak ratio), określający stosunek działania leku pod koniec okresu dawkowania do działania maksymalnego, wynosi 87-100%, co świadczy o równomiernym efekcie hipotensyjnym w ciągu całej doby. Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko, a u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja wartości ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się długoterminowo bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji (zmniejszenia wrażliwości receptorów na lek).⁷

Warto podkreślić, że przerwanie leczenia peryndoprylem nie powoduje nadciśnienia „z odbicia”. Ponadto, lek wywiera korzystny wpływ na serce, zmniejszając przerost lewej komory serca. Badania kliniczne u ludzi potwierdziły naczyniorozszerzające właściwości peryndoprylu, który poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza warstwę środkową ściany małych tętnic, co dodatkowo przyczynia się do jego działania przeciwnadciśnieniowego.⁸

Skuteczność kliniczna w stabilnej chorobie wieńcowej

Ocenę skuteczności peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej przeprowadzono w ramach wieloośrodkowego, międzynarodowego badania klinicznego EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane badanie kontrolowane placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które trwało 4 lata. W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których przydzielono losowo do dwóch grup: grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) (n=6110) lub grupy otrzymującej placebo (n=6108).⁹

Do badania włączono populację pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową, u których nie występowały kliniczne objawy niewydolności serca. Ogółem 90% uczestników badania przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii, która obejmowała inhibitory płytek krwi, leki hipolipemizujące oraz beta-adrenolityki.¹⁰

Główne kryterium oceny skuteczności stanowiło złożone kryterium końcowe obejmujące śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca niezakończone zgonem i/lub zatrzymania akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Terapia z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) przyjmowanego raz na dobę spowodowała statystycznie znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 20% (95% przedział ufności [9,4; 28,6], p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Co-Prestarium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p11

W analizie podgrup pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją naczyń wieńcowych, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego było jeszcze bardziej wyraźne i wynosiło 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95% przedział ufności [12,0; 31,6], p<0,001) w porównaniu do placebo. Wyniki te jednoznacznie wskazują na korzystny wpływ peryndoprylu na rokowanie pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową.<sup data-drug="Co-Prestarium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0; 31,6]·- p12