Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Diovan

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w produkcie Co-Diovan zostało kompleksowo ocenione w badaniach przedklinicznych. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku u pacjentów.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i marmozętach przez okres do 6 miesięcy, nie zidentyfikowano żadnych danych, które wykluczałyby stosowanie terapeutycznych dawek produktu Co-Diovan u ludzi. Zaobserwowane zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego były najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu.²

Wpływ na nerki

Nerki zidentyfikowano jako główny narząd docelowy, w którym objawiała się toksyczność, przy czym reakcja była wyraźniej zaznaczona u marmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego prowadziło do uszkodzenia nerek objawiającego się nefropatią i naciekami z bazofilów w kanalikach nerkowych. Dodatkowo obserwowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, wzrost stężenia potasu w surowicy oraz zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu.³

Efekty nerkowe obserwowano przy dawkach, które u szczurów stanowiły równoważnik 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m² pc. U marmozet dawki te odpowiadały 0,3-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 1,2-krotności dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi. Obliczenia opierały się na przyjęciu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Wysokie dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekty te obserwowano od dawki 100 + 31 mg/kg/dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet.⁵

Porównując z maksymalnymi dawkami zalecanymi u ludzi, dawki stosowane u szczurów stanowiły równoważnik 3,0-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 12-krotności dawki hydrochlorotiazydu. U marmozet dawki te odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności dawki hydrochlorotiazydu.⁶

Wpływ na układ pokarmowy i naczyniowy

W badaniach na marmozętach zaobserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka przy dawkach od 30 + 9 mg/kg mc./dobę. Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach w dawce 600 + 188 mg/kg mc./dobę u szczurów oraz od 30 + 9 mg/kg mc./dobę u marmozet.⁷

U marmozet dawki te stanowiły równoważnik 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi. Natomiast u szczurów dawki te odpowiadały 18-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 73-krotności dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi.⁸

Mechanizm działania toksycznego

Obserwowane działania toksyczne wydają się wynikać z farmakologicznych właściwości wysokich dawek walsartanu. Mechanizm obejmuje blokowanie wywołanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzaniem komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty występują również po podaniu inhibitorów ACE. Co istotne, dane te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było testowane pod kątem potencjalnego działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji pomiędzy tymi dwoma substancjami. Jednak badania takie przeprowadzono oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, a ich wyniki nie wykazały żadnych dowodów na mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze działanie tych substancji.¹⁰

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:¹¹

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otworu kanału słuchowego)

Dawka 600 mg/kg mc./dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m² pc., przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg.¹²

Teratogenność

W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, przeprowadzonych na szczurach i królikach, nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie leku. Obserwowano natomiast działanie toksyczne na płód po zastosowaniu dawek, które były toksyczne dla ciężarnych samic.¹³