Właściwości farmakokinetyczne leku Co-Diovan

Produkt Co-Diovan zawiera dwie substancje czynne – walsartan (160 mg) oraz hydrochlorotiazyd (25 mg), których właściwości farmakokinetyczne wykazują pewne interakcje, jednak nie wpływają negatywnie na efekt terapeutyczny leku złożonego. Jednoczesne podawanie tych składników powoduje zmniejszenie dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30%, podczas gdy kinetyka walsartanu nie ulega znaczącym zmianom. Interakcja ta nie ma jednak znaczenia klinicznego, ponieważ w badaniach wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego jest wyraźnie większe niż w przypadku monoterapii każdym ze składników lub placebo.¹

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) jest osiągane po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Spożywanie leku z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne – zmniejsza się pole powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zauważyć, że od około 8 godzin po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne, niezależnie od tego, czy lek został przyjęty z posiłkiem czy na czczo. Pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, co pozwala na podawanie walsartanu zarówno z posiłkiem, jak i bez.²

Dystrybucja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą około 17 litrów w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji substancji w tkankach. Wykazuje natomiast wysokie wiązanie z białkami osocza na poziomie 94-97%, wiążąc się głównie z albuminami.³

Biotransformacja walsartanu

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji, ponieważ jedynie około 20% dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w niewielkich stężeniach (poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą AUC dla walsartanu), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁴

Eliminacja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką eliminacji, z krótkim okresem półtrwania początkowej fazy eliminacji (t½α <1 h) i dłuższym okresem półtrwania końcowej fazy eliminacji (t½ß około 9 h). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, co stanowi około 83% podanej dawki. Pozostała część (około 13%) jest wydalana z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynoszącym około 2 godzin. Zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ posiłku na wchłanianie hydrochlorotiazydu jest klinicznie nieistotny. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁶

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Substancja ta wiąże się z białkami osocza w 40-70%, przede wszystkim z albuminami. Interesującą cechą jest kumulacja hydrochlorotiazydu w erytrocytach, gdzie jego stężenie jest około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁷

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie nie powoduje zmian właściwości kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę powoduje jedynie minimalną kumulację leku. Zdecydowana większość (ponad 95%) wchłoniętej dawki jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy odbywa się poprzez mechanizm biernej filtracji i czynnego wydzielania do kanalików nerkowych.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Dostępne dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Przy stosowaniu zalecanych dawek produktu Co-Diovan nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min. Brakuje danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u osób dializowanych.¹⁰

Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza, co uniemożliwia jego usunięcie podczas dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie usuwany podczas dializy.¹¹

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu – zwiększa się średnie maksymalne stężenie w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempo wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, obserwuje się 3-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – 8-krotne zwiększenie AUC. Ciężkie zaburzenia czynności nerek stanowią przeciwwskazanie do stosowania hydrochlorotiazydu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan było niemal dwukrotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.¹³

Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast w przypadku hydrochlorotiazydu, choroba wątroby nie ma istotnego wpływu na jego farmakokinetykę.¹⁴