Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd)

Co-Diovan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II i leków moczopędnych (walsartan i leki moczopędne), kod ATC: C09D A03. Produkt leczniczy zawiera dwie substancje aktywne: walsartan (160 mg) oraz hydrochlorotiazyd (25 mg), które wykazują synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez odmienne mechanizmy działania.¹

Efektywność terapeutyczna skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem

Skuteczność kliniczna skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wykazano znamiennie większe obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią poszczególnymi składnikami.²

Badania u pacjentów niewystarczająco odpowiadających na hydrochlorotiazyd

W badaniu pacjentów niewystarczająco reagujących na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, skojarzenie walsartanu (160 mg) z hydrochlorotiazydem (12,5 mg) spowodowało znamiennie większe średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg) był dwukrotnie wyższy w grupie terapii skojarzonej (50%) niż w grupie otrzymującej monoterapię hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%).³

Badania u pacjentów niewystarczająco odpowiadających na walsartan

W badaniu pacjentów niewystarczająco reagujących na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, terapia skojarzona walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawkach 160 mg + 25 mg oraz 160 mg + 12,5 mg spowodowała znamiennie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (odpowiednio 14,6/11,9 mmHg i 12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Istotne było, że różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego pomiędzy dawkami 160 mg + 25 mg a 160 mg + 12,5 mg również była statystycznie znamienna, wskazując na zależny od dawki efekt hydrochlorotiazydu.⁴

Dodatkowo, znamiennie większy odsetek pacjentów osiągnął odpowiedź na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) przy stosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (68%) oraz 160 mg + 12,5 mg (62%) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 160 mg (49%).⁵

Badanie ze schematem oceny czynnikowej

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z oceną czynnikową, porównującym różne dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi składnikami, wykazano znamiennie większe średnie obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawkach 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) oraz 160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiadającymi im monoterapiami:⁶

• hydrochlorotiazyd 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg)
• hydrochlorotiazyd 25 mg (12,7/9,3 mmHg)
• walsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg)

Odsetek pacjentów z odpowiedzią terapeutyczną (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był również znamiennie wyższy w grupach otrzymujących terapię skojarzoną: 81% dla skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg oraz 76% dla dawki 160 mg + 12,5 mg, w porównaniu z placebo (29%) i monoterapiami: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) oraz walsartanem w dawce 160 mg (59%).⁷

Wpływ na stężenie potasu

W trakcie badań klinicznych obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy przy stosowaniu hydrochlorotiazydu. Efekt ten był bardziej nasilony u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 12,5 mg. Jednakże, w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano leczenie skojarzone walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszaniu stężenia potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁸

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych

Korzystny wpływ skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie został dotychczas jednoznacznie ustalony. Jednak badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.⁹

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu, które następuje po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, może stymulować odblokowany receptor AT2, który prawdopodobnie wywiera działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AT1.¹⁰

Walsartan charakteryzuje się brakiem aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 oraz wykazuje znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2 (około 20 000 razy). Nie wiąże się też ani nie blokuje innych receptorów hormonów czy kanałów jonowych o znanym znaczeniu w regulacji układu krążenia.¹¹

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), enzymu przekształcającego Ang I w Ang II i powodującego rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE oraz brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak walsartan, jest niewielkie.¹²

Przewaga nad inhibitorami ACE w zakresie kaszlu

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%) (P<0,05). Co więcej, w badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało występowanie kaszlu, w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).¹³

Profil działania przeciwnadciśnieniowego walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu dawki.¹⁴

Podczas wielokrotnego podawania, maksymalny efekt hipotensyjny po zastosowaniu którejkolwiek z dawek jest zazwyczaj osiągany w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe produktu.¹⁵

Co istotne, nagłe odstawienie walsartanu nie wiązało się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.¹⁶

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

Walsartan wykazuje korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią. Zostało to potwierdzone w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

• Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) – wykazało 42% zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) po 24 tygodniach leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z około 3% redukcją (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną (5-10 mg/dobę), mimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹⁷
• Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) – potwierdziło zależny od dawki efekt walsartanu na zmniejszenie UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Po 30 tygodniach leczenia odnotowano znamienne zmniejszenie UAE o 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) oraz o 44% w grupie otrzymującej dawkę 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Badanie wykazało, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).¹⁹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek) zgłaszano częściej w grupie aliskirenu.²³

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który stanowi główne miejsce wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²⁴

Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych obejmuje hamowanie transportera błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca wiązania Cl-, co wpływa na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów:

• Działanie bezpośrednie: zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie: efekt moczopędny prowadzący do zmniejszenia objętości osocza, co w konsekwencji zwiększa aktywność reninową osocza, sekrecję aldosteronu i wydalanie potasu z moczem oraz obniża stężenie potasu w surowicy

Ponieważ angiotensyna II jest mediatorem w układzie renina-aldosteron, jednoczesne podawanie walsartanu zmniejsza utratę potasu związaną z działaniem hydrochlorotiazydu.²⁵

Ryzyko nowotworów złośliwych skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC): raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).²⁶

W obszernym badaniu epidemiologicznym uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z odpowiednimi grupami kontrolnymi z tej samej populacji (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby). Stwierdzono wyraźną zależność między dawką a skutkiem – duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31).²⁷

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁸