Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Amlessa

Produkt leczniczy Co-Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na układ renina-angiotensyna, inhibitorów ACE oraz innych leków złożonych (kod ATC: C09BX01). Jest to unikalne skojarzenie trzech substancji czynnych: peryndoprylu z tert-butyloaminą (inhibitora konwertazy angiotensyny), indapamidu (diuretyku chlorosulfamoilowego) oraz amlodypiny (antagonisty wapnia). Szczególną wartością tego połączenia jest synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe wynikające zarówno z właściwości poszczególnych składników, jak i z ich wzajemnego wzmacniania efektu terapeutycznego.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym (obkurczającym naczynia krwionośne). Dodatkowo, enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz powoduje rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Działanie farmakodynamiczne peryndoprylu prowadzi do:

• Ograniczenia wydzielania aldosteronu
• Podwyższenia aktywności reniny w osoczu poprzez zniesienie negatywnego sprzężenia zwrotnego ze strony aldosteronu
• Obniżenia całkowitego oporu naczyń obwodowych ze wzmożeniem przepływu krwi przez łożysko naczyniowe mięśni i nerek, bez jednoczesnego zatrzymywania soli i wody w organizmie, ani wywoływania odruchowej tachykardii podczas długotrwałego leczenia³

Warto podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów z niskim stężeniem reniny lub z jej prawidłowymi wartościami. Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne farmakologicznie.⁴

Peryndopryl korzystnie wpływa na pracę serca poprzez dwa główne mechanizmy:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (prawdopodobnie poprzez wpływ na metabolizm prostaglandyn), co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego serca
• Obniżenie całkowitego oporu naczyń obwodowych, skutkujące zmniejszeniem obciążenia następczego serca⁵

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje:

• Obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego oporu naczyń obwodowych
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• Zwiększenie miejscowego przepływu krwi w mięśniach

Ponadto w próbach wysiłkowych zaobserwowano poprawę wydolności wysiłkowej u pacjentów stosujących peryndopryl.⁶

Indapamid – działanie farmakodynamiczne

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie spokrewnioną z diuretykami tiazydowymi. Jego podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorpcji sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Prowadzi to do zwiększonego wydalania sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu także potasu i magnezu. W efekcie zwiększa się objętość wydalanego moczu, co przyczynia się do działania przeciwnadciśnieniowego.⁷

Istotną cechą indapamidu jest jego działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Efekt ten występuje przy dawkach, przy których działanie diuretyczne jest minimalne. Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do zwiększenia podatności tętnicy i zmniejszenia całkowitego oraz tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.⁸

Klinicznie istotnym efektem działania indapamidu jest zmniejszenie przerostu lewej komory serca. Należy również podkreślić, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych, indapamid wykazuje neutralny profil metaboliczny, nie wpływając negatywnie na:

• Metabolizm lipidów: poziom trójglicerydów, cholesterolu LDL i HDL
• Metabolizm węglowodanów – także u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem⁹

Warto zaznaczyć, że przy przekroczeniu zalecanych dawek diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych, działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, natomiast nasilają się działania niepożądane. W przypadku nieskuteczności leczenia, dawka nie powinna być zwiększana ponad rekomendowaną.¹⁰

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Amlodypina jest antagonistą wapnia (blokerem wolnych kanałów wapniowych), hamującym napływ jonów wapnia do mięśni gładkich serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozluźniającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych.¹¹

W przypadku dusznicy bolesnej mechanizm działania amlodypiny opiera się na dwóch głównych efektach:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze). To obniża pracę serca, redukując zużycie energii i zapotrzebowanie na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co poprawia dostawę tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie istotne u pacjentów z dusznicą Prinzmetala.¹²

Klinicznie, u pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia istotne obniżenie ciśnienia krwi (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) przez pełne 24 godziny.¹³

U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi wymierne korzyści kliniczne:

• Wydłuża całkowity czas wysiłku
• Zwiększa czas do wystąpienia objawów dusznicy bolesnej
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejsza częstość napadów dusznicy bolesnej
• Ogranicza zużycie nitrogliceryny¹⁴

Istotną zaletą amlodypiny jest neutralny wpływ metaboliczny. Nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza. Może być bezpiecznie stosowana u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu – od łagodnego przez umiarkowane do ciężkiego. Zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej obserwuje się obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.¹⁶

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy występuje po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Charakterystyczną cechą jest wysoki stopień blokowania resztkowego konwertazy angiotensyny po 24 godzinach, wynoszący około 80%.¹⁷

U pacjentów prawidłowo reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia następuje w ciągu około miesiąca i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek. Co istotne, przerwanie leczenia nie wywołuje efektu odbicia (rebound effect).¹⁸

Peryndopryl wykazuje dodatkowe korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy:

• Rozszerza naczynia krwionośne
• Przywraca elastyczność wielkich pni tętniczych
• Koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych
• Redukuje przerost lewej komory serca¹⁹

W przypadku konieczności uzupełnienia terapii, dodanie diuretyku tiazydowego powoduje synergistyczne, addycyjne działanie. Warto podkreślić, że połączenie inhibitorów ACE z diuretykami tiazydowymi zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej ze stosowaniem samych leków moczopędnych.²⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dane z dużych badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) dostarczyły istotnych informacji dla praktyki klinicznej. Dwa ważne badania to ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Oba badania nie wykazały istotnych korzystnych wpływów na parametry nerkowe ani na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia²³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Dodatkowo warto wspomnieć o badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które było zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁵

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano:

• Wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek²⁶

Skuteczność kliniczna indapamidu

W monoterapii indapamid wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny, nawet przy dawkach, przy których efekt diuretyczny jest minimalny. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe jest wynikiem zwiększenia podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.²⁷

Klinicznie istotnym efektem jest zmniejszenie przerostu lewej komory serca u pacjentów stosujących indapamid.²⁸

Skuteczność kliniczna amlodypiny

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) dostarczyło istotnych danych klinicznych dotyczących skuteczności amlodypiny. Badanie to miało na celu porównanie nowych metod leczenia (m.in. amlodypiny lub inhibitora ACE jako leczenia pierwszego rzutu) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Wyniki nie wykazały istotnych różnic w rezultatach sercowo-naczyniowych pomiędzy terapią amlodypiną a diuretykiem tiazydowym.²⁹

Skuteczność kliniczna połączenia peryndopryl/indapamid

Skojarzenie peryndoprylu z indapamidem wykazuje zależny od dawki efekt obniżenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od ich wieku. Efekt ten utrzymuje się przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.³⁰

Normalizacja ciśnienia krwi następuje w okresie krótszym niż jeden miesiąc i utrzymuje się bez rozwoju tolerancji na lek. Przerwanie leczenia nie powoduje efektu odbicia. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie peryndoprylu z indapamidem daje synergiczny efekt przeciwnadciśnieniowy w porównaniu do monoterapii tymi lekami.³¹

Badanie PICXEL

Szczególnie istotne dane kliniczne dotyczące połączenia peryndoprylu z indapamidem dostarczyło badanie PICXEL. Było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Celem badania była echokardiograficzna ocena wpływu kombinacji peryndoprylu i indapamidu na przerost lewej komory serca w porównaniu do enalaprylu stosowanego w monoterapii.³²

W badaniu PICXEL uczestniczyli pacjenci z przerostem lewej komory sercowej, definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory sercowej (LVMI) przekraczający 120 g/m² u mężczyzn i 100 g/m² u kobiet. Pacjentów losowo przydzielano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca sól tert-butyloaminową peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg
• Grupa otrzymująca enalapryl 10 mg³³

Dawki leków dostosowywano w zależności od zmian ciśnienia krwi, osiągając maksymalnie 8 mg soli tert-butyloaminowej peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu. W trakcie badania 34% pacjentów pozostało na dawce soli tert-butyloaminowej peryndoprylu 2 mg/indapamid 0,625 mg, a 20% pacjentów nie przekroczyło dawki 10 mg enalaprylu.³⁴

Wyniki badania PICXEL wykazały, że pod koniec obserwacji wskaźnik LVMI znacznie się obniżył w grupie leczonej kombinacją peryndopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu do grupy enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica między grupami w zmianie wskaźnika LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p<0,0001).³⁵

Lepszy wpływ na wskaźnik LVMI obserwowano przy większych dawkach peryndoprylu/indapamidu. W zakresie parametrów ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami wyniosły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, co potwierdza lepszy efekt hipotensyjny w grupie peryndopryl/indapamid.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak jest danych dotyczących stosowania skojarzenia peryndoprylu z indapamidem u dzieci.³⁷

W przypadku amlodypiny przeprowadzono badanie z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Badanie porównywało dawki amlodypiny 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny znacząco bardziej obniżały ciśnienie skurczowe niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była statystycznie istotna.³⁸

Należy podkreślić, że długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci nie był przedmiotem badań. Nie oceniano również długoterminowego wpływu stosowania amlodypiny w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dorosłym życiu.³⁹