Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Amlessa

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla preparatu Co-Amlessa obejmują ocenę poszczególnych składników aktywnych (peryndopryl, indapamid, amlodypina) oraz ich kombinacji, ze szczególnym uwzględnieniem toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Dane przedkliniczne dotyczące peryndoprylu

Toksyczność przewlekła peryndoprylu badana po podaniu doustnym u szczurów i małp wykazała, że głównym narządem docelowym jest nerka, w której obserwowano odwracalne uszkodzenia. Jest to istotna informacja z punktu widzenia monitorowania funkcji nerek u pacjentów leczonych tym preparatem.²

W zakresie potencjału genotoksycznego, przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo nie wykazały właściwości mutagennych peryndoprylu, co stanowi ważny element bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego składnika.³

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki, małpy) nie wykazały potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samego peryndoprylu. Jest to jednak ważne zastrzeżenie, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako klasa leków indukują działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego, w tym:⁴

• Zgon płodu – obserwowany w badaniach na gryzoniach i królikach
• Wady wrodzone – głównie dotyczące nerek u badanych gatunków
• Zwiększoną umieralność – zarówno okołoporodową, jak i pourodzeniową

Badania rakotwórczości długoterminowej przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału karcynogennego peryndoprylu, co wskazuje na bezpieczeństwo przewlekłego stosowania tego składnika.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące indapamidu

W badaniach toksyczności ostrej indapamidu podawanego w wysokich dawkach różnym gatunkom zwierząt (40 do 8000 razy wyższych od dawki terapeutycznej) obserwowano nasilenie działania diuretycznego. Główne objawy zatrucia po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym związane były z działaniem farmakologicznym tego składnika, przede wszystkim spowolnieniem oddechu i rozszerzeniem naczyń obwodowych.⁶

Podobnie jak w przypadku peryndoprylu, badania potencjału mutagennego i rakotwórczego dla indapamidu dały wynik negatywny, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tego składnika w terapii długoterminowej.⁷

Ocena bezpieczeństwa skojarzenia peryndoprylu z indapamidem

Badania przedkliniczne wykazały, że toksyczność skojarzenia peryndoprylu z indapamidem jest nieznacznie większa niż poszczególnych składników rozpatrywanych oddzielnie. Obserwacje na szczurach nie wskazują na nasilenie objawów nerkowych w przypadku skojarzenia obu substancji.⁸

Jednakże u psów zaobserwowano toksyczność żołądkowo-jelitową, a u szczurów toksyczność w stosunku do matki (w porównaniu z samym peryndoprylem). Co istotne, działania niepożądane występowały przy poziomach dawek znacznie przekraczających stosowane dawki terapeutyczne, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa w praktyce klinicznej.⁹

Badania toksyczności reprodukcyjnej kombinacji peryndoprylu z indapamidem nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności, a płodność nie była zaburzona, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa tego skojarzenia w kontekście wpływu na rozrodczość.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na gryzoniach wykazały następujące działania amlodypiny przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):¹¹

• Opóźnienie daty porodu – u szczurów i myszy
• Wydłużenie czasu trwania porodu – mogące powodować komplikacje okołoporodowe
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – co może świadczyć o potencjalnej toksyczności rozwojowej

Co istotne, nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność u szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) w badaniach trwających 64 dni u samców i 14 dni u samic przed parowaniem.¹²

Jednak w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Wyniki te wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na układ rozrodczy samców przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych.

Badania rakotwórczości i mutagenności amlodypiny

Długoterminowe badania rakotwórczości amlodypiny przeprowadzone na szczurach i myszach otrzymujących lek w karmie przez dwa lata (w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę) nie wykazały potencjału karcynogennego. Największa badana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań związanych z lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co świadczy o bezpieczeństwie tego składnika pod względem potencjału genotoksycznego.¹⁵