Właściwości farmakodynamiczne
Clarzole 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Letrozol należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leczenie endokrynologiczne, antagonista hormonów i leki powiązane, inhibitor aromatazy, oznaczonej kodem ATC: L02B G04. ¹

Mechanizm działania

W patofizjologii raka piersi kluczowe znaczenie ma stymulacja estrogenami, która przyczynia się do wzrostu guza w przypadkach, gdy rozrost tkanki nowotworowej jest zależny od obecności estrogenów. W takich sytuacjach leczenie endokrynologiczne odgrywa zasadniczą rolę w terapii. U kobiet po menopauzie produkcja estrogenów odbywa się głównie poprzez działanie enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe (głównie androstenedion i testosteron) w estron i estradiol. Zahamowanie biosyntezy estrogenów zarówno w tkankach obwodowych, jak i w samej tkance nowotworowej, można osiągnąć poprzez wybiórcze hamowanie tego enzymu.²

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy, który działa poprzez konkurencyjne wiązanie z miejscem wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to do zahamowania aromatazy i w konsekwencji do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje ten enzym.³

Efekty farmakodynamiczne

U zdrowych kobiet po menopauzie letrozol wykazuje silne działanie hamujące na biosyntezę estrogenów. Po podaniu pojedynczej dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg obserwowano obniżenie stężenia estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75-78% i 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne obniżenie stężenia hormonów osiągane jest w ciągu 48-78 godzin po podaniu leku.⁴

W grupie pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi letrozol w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg powoduje obniżenie stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75%-95% w porównaniu do wartości wyjściowych u wszystkich leczonych kobiet. Przy dawkach 0,5 mg i wyższych, w wielu przypadkach stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności stosowanych metod analitycznych, co potwierdza skuteczniejsze hamowanie biosyntezy estrogenów przy wyższych dawkach. Efekt zahamowania produkcji estrogenów utrzymywał się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.⁵

Letrozol charakteryzuje się wysoką specyficznością w odniesieniu do hamowania aktywności aromatazy. W trakcie stosowania leku nie zaobserwowano zaburzeń nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg nie odnotowano klinicznie istotnych zmian w stężeniach kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, jak również w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami od 0,1 mg do 5 mg dziennie nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.⁶

Nie zaobserwowano również wpływu letrozolu na stężenia androgenów w osoczu. U zdrowych kobiet po menopauzie podanie pojedynczej dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu nie powodowało zmian stężeń androstendionu i testosteronu w osoczu. Również u pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono zmian stężenia androstendionu w osoczu, co wskazuje, że blokada syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Ponadto, letrozol nie wpływa na aktywność hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu pacjentek, ani na czynność tarczycy ocenianą przez oznaczanie wychwytu TSH, T4 i T3.⁷

Badania kliniczne

Leczenie uzupełniające

Skuteczność letrozolu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie została potwierdzona w badaniach klinicznych, z których najważniejszym było badanie BIG 1-98.⁸

Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów zostało losowo przydzielonych do jednej z następujących grup terapii:⁸

• tamoksyfen przez 5 lat;
• letrozol przez 5 lat;
• tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata;
• letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez choroby (DFS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), przeżywalność całkowita (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.⁹

Analiza wyników skuteczności przeprowadzona została po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. Wyniki uzyskane w ramach Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) wykazały, że wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.¹⁰

Analiza monoterapii po długim czasie obserwacji

Aktualizacja wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem (Analiza Grup Monoterapii – MAA) została przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat). Wyniki wykazały znaczące klinicznie korzyści ze stosowania letrozolu w porównaniu z tamoksyfenem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego – przeżycia bez choroby (HR 0,87; 95% CI: 0,78-0,97; p=0,01). W odniesieniu do przeżywalności całkowitej, odnotowano korzystny trend dla letrozolu (393 zgony) w porównaniu z tamoksyfenem (436 zgonów), z współczynnikiem ryzyka 0,89 (95% CI: 0,77-1,02; p=0,08).¹¹

Analiza leczenia sekwencyjnego

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) miała na celu dostarczenie odpowiedzi na pytanie, czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być korzystniejsze od monoterapii. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w odniesieniu do przeżycia bez choroby (DFS), przeżywalności całkowitej (OS), przeżycia bez choroby układowej (SDFS) ani przeżycia bez przerzutów odległych (DDFS) związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią.¹²

Również w analizach STA względem porównań par z randomizacji nie wykazano istotnych różnic w zakresie DFS, OS, SDFS czy DDFS.¹³

Badanie D2407

Badanie D2407 to otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie bezpieczeństwa stosowania, prowadzone po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu. Porównywało ono wpływ leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) oraz profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.¹⁴

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego – BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu, podczas gdy w grupie tamoksyfenu odnotowano wzrost o 0,3% (mediana). U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia, a tylko u 1 pacjentki z wyjściową osteopenią (T score -1,9) rozwinęła się osteoporoza w trakcie leczenia.¹⁵

Podobne wyniki uzyskano dla BMD kości biodrowej, jednak różnice były mniej wyraźne. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu i 17% w grupie tamoksyfenu.¹⁶

W grupie tamoksyfenu zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 16% (mediana) po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi, a efekt ten utrzymywał się podczas kolejnych wizyt kontrolnych do 24 miesięcy. W grupie letrozolu mediana stężenia cholesterolu całkowitego pozostawała względnie stała przez cały okres badania, co powodowało statystycznie istotną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.¹⁷

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

Skuteczność letrozolu w przedłużonym leczeniu uzupełniającym badano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym. Pacjentki, które ukończyły terapię uzupełniającą tamoksyfenem (4,5 do 6 lat), zostały losowo przydzielone do 5-letniej terapii letrozolem lub placebo.¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi.¹⁹

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek obserwowano przez okres do 38 miesięcy), wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI: 0,45-0,76; p=0,00003). Korzyść z leczenia letrozolem obserwowano niezależnie od statusu węzłów chłonnych. Nie stwierdzono natomiast istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej (51 zgonów w grupie letrozolu vs 62 zgony w grupie placebo; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI: 0,56-1,19).²⁰

Po pierwszej analizie pośredniej, badanie zostało odkodowane i kontynuowane jako badanie otwarte, z możliwością zmiany terapii z placebo na letrozol na okres do 5 lat dla pacjentek z grupy placebo. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w momencie odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na letrozol.²¹

W dodatkowym badaniu dotyczącym wpływu terapii na kości, w którym pacjentki otrzymywały suplementację wapniem w skojarzeniu z witaminą D, zaobserwowano większy spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach terapii i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana spadku w grupie letrozolu wynosiła 3,8% w porównaniu z medianą 2% w grupie placebo).²²

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą letrozolu a grupą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.²³

W zaktualizowanym dodatkowym badaniu oceniającym jakość życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. Natomiast w skali MENQOL zauważono, że znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo zgłaszało objawy związane z niedoborem estrogenów, takie jak uderzenia gorąca i suchość pochwy (na ogół w pierwszym roku leczenia). Najczęściej zgłaszanym objawem w obu grupach, ale występującym znamiennie częściej w grupie letrozolu, były bóle mięśni.²⁴

Leczenie neoadjuwantowe

Badanie P024 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W momencie rozpoczęcia badania u wszystkich uczestniczek stwierdzono zaawansowany nowotwór w stadium T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR, przy czym żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś.²⁵

Na podstawie oceny klinicznej, w grupie leczonej letrozolem odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach obrazowych: ultrasonograficznym (letrozol 35% vs tamoksyfen 25%, p=0,04) i mammograficznym (letrozol 34% vs tamoksyfen 16%, p<0,001). W konsekwencji, 45% pacjentek z grupy letrozolu w porównaniu z 35% pacjentek z grupy tamoksyfenu (p=0,02) mogło być poddanych terapii oszczędzającej pierś. W 4-miesięcznym okresie przedoperacyjnym progresja choroby w ocenie klinicznej wystąpiła u 12% pacjentek leczonych letrozolem i u 17% pacjentek otrzymujących tamoksyfen.<sup data-drug="Clarzole" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p26

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne porównujące skuteczność letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. W badaniu uczestniczyło 907 kobiet, a jego wyniki wykazały przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie: czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy), całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.²⁷