Właściwości farmakokinetyczne
Clarzole 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Clarzole

Letrozol, substancja czynna leku Clarzole 2,5 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych leku.¹

Wchłanianie

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 99,9%, co świadczy o jego niemal pełnej absorpcji do układu krążenia. Spożywanie posiłków ma niewielki wpływ na proces wchłaniania letrozolu – pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania, co odzwierciedla wydłużenie mediany czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) z 1 godziny na czczo do 2 godzin po posiłku. Dodatkowo obserwuje się nieznaczne zmniejszenie średniego maksymalnego stężenia (C_max) z 129 ± 20,3 nmol/l na czczo do 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku. Należy jednak podkreślić, że całkowity stopień wchłaniania mierzony polem pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostaje niezmieniony. Z klinicznego punktu widzenia ten niewielki wpływ posiłków na parametry farmakokinetyczne letrozolu jest nieistotny, dlatego lek może być przyjmowany niezależnie od pory posiłku.²

Dystrybucja

Letrozol wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza krwi, które wynosi około 60%. Wiąże się głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% jego stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek, co wskazuje na niską ekspozycję ogólnoustrojową na metabolity leku.³

Letrozol charakteryzuje się szybką i szeroką dystrybucją do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg, co potwierdza wysoką zdolność penetracji leku do tkanek organizmu.⁴

Metabolizm

Główną drogą eliminacji letrozolu jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu. Proces ten charakteryzuje się klirensem metabolicznym (CL_m) wynoszącym 2,1 l/h, co oznacza, że jest stosunkowo wolny w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (około 90 l/h). W metabolizmie letrozolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: 3A4 i 2A6, które przekształcają letrozol w metabolit karbinolowy.⁵

Powstawanie innych, mniej znaczących, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie leku w moczu i z kałem odgrywa mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. Badania z użyciem znakowanego izotopowo letrozolu (2,5 mg letrozolu z izotopem węgla ¹⁴C) u zdrowych kobiet po menopauzie wykazały, że w ciągu 2 tygodni od podania 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a jedynie 3,8 ± 0,9% w kale.⁶

Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (co stanowi 84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu. Około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% niezmieniony letrozol.⁷

Eliminacja

Letrozol charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza, który wynosi około 2 dni. Po podaniu dawki 2,5 mg na dobę stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.⁸

Stężenia w stanie stacjonarnym są 1,5 do 2 razy większe, niż wartości przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania produktu leczniczego, można wnioskować, że nie występuje kumulacja letrozolu.⁹

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu wykazuje proporcjonalność do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (w zakresie dawek od 0,01 do 30 mg) oraz po dawkach dobowych do 1,0 mg (w zakresie dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg obserwuje się nieco ponadproporcjonalny wzrost wartości AUC. Ta ponadproporcjonalność dawki może być spowodowana efektem nasycenia metabolicznych procesów eliminacji.¹⁰

Poziom równowagi osiągano po 1 do 2 miesiącach we wszystkich testowanych schematach dawkowania (0,1-5,0 mg na dobę).¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu, co wskazuje, że u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku.¹²

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu sprawności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny wynosił 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.¹³

Dodatkowo, przeprowadzono analizę współzmienną na podstawie danych z dwóch głównych badań klinicznych (Badanie AR/BC2 oraz Badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLcr) w tych badaniach mieścił się w zakresie:

• Badanie AR/BC2: od 19 do 187 ml/min
• Badanie AR/BC3: od 10 do 180 ml/min

Analiza wykazała brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi poziomami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (C_min) a klirensem kreatyniny. Ponadto, dane z tych badań, w których letrozol stosowany był jako leczenie drugiego rzutu raka piersi z przerzutami, nie wykazały niepożądanego wpływu letrozolu na CLcr ani związku z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Na podstawie tych danych stwierdzono, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi ≥ 10 ml/min. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są ograniczone dane na temat pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min).<sup data-drug="Clarzole" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (Clcr ≥ 10 ml/min). Dostępne są ograniczone dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu sprawności wątroby stwierdzono, że średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal mieściły się w podobnym zakresie jak u osób bez zaburzenia czynności wątroby.¹⁶

W innym badaniu farmakokinetycznym, po jednorazowym podaniu letrozolu 8 mężczyznom z marskością wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh) i 8 zdrowym ochotnikom, zaobserwowano znacznie większe zmiany parametrów farmakokinetycznych. Wartości AUC zwiększyły się o 95%, a okres półtrwania (t_1/2) wydłużył się o 187%.¹⁷

Z uwagi na powyższe wyniki, u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.¹⁸