Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Clarzole 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania letrozolu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania letrozolu (substancji czynnej leku Clarzole) przeprowadzono na standardowych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Zgromadzone dane pozwoliły na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do użytku klinicznego u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań przedklinicznych tego leku.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach dochodzących do 2000 mg/kg masy ciała, wykazano niski stopień toksyczności. Natomiast u psów, letrozol podawany w dawce 100 mg/kg masy ciała powodował objawy umiarkowanej toksyczności.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 12 miesięcy na szczurach i psach. Zaobserwowane efekty można przypisać głównie właściwościom farmakologicznym badanego związku. Dla obu badanych gatunków zwierząt określono poziom dawkowania niepowodujący działań niepożądanych (NOAEL – No-Adverse Effect Level), który wynosił 0,3 mg/kg masy ciała.³

Toksyczność reprodukcyjna

Doustne podawanie letrozolu samicom szczurów skutkowało zmniejszeniem wskaźników łączenia się w pary oraz zachodzenia w ciążę. Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie strat przed implantacją zarodka.⁴

W badaniach na ciężarnych samicach szczura i królika, letrozol wykazywał działanie toksyczne na zarodek i płód po doustnym podaniu dawek o znaczeniu klinicznym. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu, w szczególności kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. U królików nie zaobserwowano zwiększonej częstości wad rozwojowych. Nie określono jednoznacznie, czy obserwowane efekty były pośrednim skutkiem właściwości farmakologicznych leku (zahamowanie biosyntezy estrogenów), czy wynikiem bezpośredniego działania substancji czynnej.⁵

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego letrozolu, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały działania mutagennego tej substancji.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy letrozolu oceniano w długoterminowych badaniach trwających 104 tygodnie na szczurach i myszach. Wyniki przedstawiały się następująco:

• Szczury: U samców nie zaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu. U samic natomiast, we wszystkich zastosowanych dawkach, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.⁷
• Myszy: U samców myszy nie zaobserwowano guzów związanych z leczeniem. U samic myszy obserwowano na ogół zależny od dawki wzrost częstości występowania łagodnych guzów z komórek warstwy ziarnistej jajnika dla wszystkich badanych dawek letrozolu. Guzy te uznano za powiązane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu, co może być spowodowane zwiększonym poziomem lutropiny wynikającym ze spadku poziomu estrogenu w układzie krążenia.⁸

Znaczenie badań przedklinicznych dla stosowania u ludzi

Wszystkie obserwacje przedkliniczne ograniczały się do efektów związanych ze znanym działaniem farmakologicznym letrozolu, polegającym na hamowaniu biosyntezy estrogenów. Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że tylko ta właściwość ma znaczenie dla bezpiecznego stosowania letrozolu u ludzi.⁹

Efekty obserwowane w badaniach przedklinicznych są spójne z mechanizmem działania letrozolu jako inhibitora aromatazy, który hamuje biosyntezę estrogenów. Należy podkreślić, że większość zaobserwowanych działań niepożądanych wynikała bezpośrednio z farmakologicznego działania leku, a nie z jego dodatkowych, niezamierzonych efektów toksycznych.