Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny zostały szczegółowo zbadane zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Badania te dostarczyły kompleksowej wiedzy na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego antybiotyku makrolidowego.¹

Wchłanianie klarytromycyny

Klarytromycyna po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnej kumulacji leku lub była ona minimalna. Warto zwrócić uwagę, że spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, co przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego powodu lek może być podawany zarówno podczas posiłku, jak i na czczo.²

Dystrybucja klarytromycyny

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie zawiera się w zakresie od 0,45 do 4,5 μg/ml. Przy wyższych stężeniach leku (45,0 μg/ml) obserwowano zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Należy jednak podkreślić, że taka sytuacja występuje tylko wtedy, gdy stężenie antybiotyku jest znacząco wyższe od stężenia terapeutycznego.³

Przenikanie do tkanek

Badania na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny w tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, jest kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężenia leku stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁴

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Badania u pacjentów wykazały, że po podaniu doustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. U pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1-2% stężenia występującego w surowicy. Natomiast stężenia w innych tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy.⁵

Farmakokinetyka u osób zdrowych

Po podaniu doustnym klarytromycyny w dawce 250 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 μg/ml, a stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny osiąga około 0,6 μg/ml. Okres półtrwania związku macierzystego wynosi 3-4 godziny, a jego czynnego metabolitu 5-6 godzin.⁶

Przy podawaniu klarytromycyny w wyższej dawce – 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i jego czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, a dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. W przypadku tego dawkowania okres półtrwania klarytromycyny wydłuża się do 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu do 6,9-8,7 godzin.⁷

Istotną obserwacją jest fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny. Jednocześnie obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania zarówno klarytromycyny, jak i jej metabolitu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny, w połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku staje się wyraźniejszy po podaniu większych dawek.⁸

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg klarytromycyny, z moczem wydalane jest 37,9% podanej dawki, a z kałem 40,2%. Natomiast po podaniu 1,2 g klarytromycyny, z moczem wydalane jest 46% podanej dawki, a z kałem 29,1%.⁹

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniach porównujących grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obu grupach.¹⁰

Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem prawidłowej czynności nerek.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano istotne różnice. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono następujące zmiany w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek:¹²

• Zwiększenie stężenia klarytromycyny i 14-OH-klarytromycyny w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania obu związków
• Wzrost wartości Cmax i Cmin
• Zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenie-czas)
• Zmniejszenie wartości Kelim (stała eliminacji)
• Zmniejszenie wydalania z moczem

Istotne jest to, że różnica między tymi parametrami koreluje ze stopniem niewydolności nerek – im większy stopień niewydolności nerek, tym bardziej widoczne są różnice w farmakokinetyce klarytromycyny.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u zdrowych osób w podeszłym wieku (zarówno mężczyzn jak i kobiet) oraz zdrowych młodych mężczyzn wykazały pewne różnice. U osób w podeszłym wieku obserwowano:¹⁴

• Wyższe stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w osoczu
• Wolniejsze wydalanie leku

Jednak gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny, nie stwierdzono różnic między obydwiema grupami wiekowymi. Z badań tych wynika, że wszelkie zmiany w metabolizmie klarytromycyny u osób starszych wynikają przede wszystkim z różnic w czynności nerek, a nie są bezpośrednio związane z wiekiem.¹⁵

Pacjenci z zakażeniem HIV i Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV, którym podawano klarytromycynę w dawce 500 mg co 12 godzin, stężenia leku i jego metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do obserwowanych u osób zdrowych. Jednak w przypadku leczenia zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie wyższych dawek klarytromycyny, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń leku w osoczu.¹⁶

U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowej farmakokinetyki klarytromycyny, która staje się bardziej widoczna przy wyższych dawkach.¹⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcja z omeprazolem

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne dotyczące jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) i omeprazolu (40 mg raz na dobę). Gdy klarytromycyna była podawana samodzielnie co 8 godzin, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 μg/ml, a Cmin około 1,8 μg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 μg·h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3 godziny.¹⁸

W tym samym badaniu zaobserwowano, że jednoczesne podanie klarytromycyny i omeprazolu wpływa na farmakokinetykę obu leków:¹⁹

• Wpływ na omeprazol:
  • Zwiększenie wartości AUC0-24 o 89%
  • Wydłużenie średniej harmonicznej wartości T1/2 o 34%
• Wpływ na klarytromycynę:
  • Zwiększenie Cmax o 10%
  • Zwiększenie Cmin o 27%
  • Zwiększenie AUC0-8 o 15%

Szczególnie interesującym efektem jest znaczący wzrost stężenia klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę.²⁰