Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Clarithromycin Genoptim 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Clarithromycin Genoptim

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa klarytromycyny obejmowały szeroką ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, a także wpływu na rozrodczość, potencjał teratogenny oraz mutagenność. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach, stosując klarytromycynę drogą doustną zarówno w pojedynczych, jak i wielokrotnych dawkach, przez okres sięgający nawet 6 miesięcy.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała drogą dożołądkową, stwierdzono śmierć tylko jednego szczura, natomiast wszystkie myszy przeżyły. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna (LD₅₀) klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, będąc największą możliwą do podania doustnego dawką w badaniach eksperymentalnych.²

Toksyczność podostra i przewlekła

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały różnice w tolerancji klarytromycyny między gatunkami zwierząt laboratoryjnych. U naczelnych otrzymujących dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z podawaniem klarytromycyny. Podobnie u szczurów narażonych na dawki 75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy nie stwierdzono istotnych działań niepożądanych.³

Psy okazały się bardziej wrażliwe na działanie klarytromycyny, tolerując jednak dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁴

Po podaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy niepożądane:⁵

• Wymioty
• Osłabienie
• Zmniejszone spożycie pokarmu
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Ślinotok
• Odwodnienie
• Nadmierna aktywność

W eksperymencie, w którym małpom podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./dobę, zanotowano śmierć dwóch z dziesięciu zwierząt w 8. dniu badania. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Działanie toksyczne na narządy

We wszystkich badaniach na zwierzętach, po podaniu dawek toksycznych, głównym narządem narażonym na uszkodzenie była wątroba. Toksyczne działanie klarytromycyny na wątrobę manifestowało się wzrostem aktywności markerów wątrobowych, takich jak:⁷

• Fosfataza alkaliczna
• Aminotransferaza alaninowa
• Aminotransferaza asparaginianowa
• γ-glutamylotransferaza
• Dehydrogenaza mleczanowa

Istotne jest, że po zaprzestaniu podawania leku zazwyczaj następowała normalizacja tych parametrów.⁸

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w innych tkankach i narządach, w tym w żołądku, grasicy, tkankach układu limfatycznego oraz nerkach. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, obserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Podczas stosowania bardzo dużych dawek (400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁹

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Przeprowadzone na samcach i samicach szczurów badania nad płodnością i rozrodczością wykazały brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na:¹⁰

• Cykl rujowy
• Płodność
• Przebieg porodu
• Liczbę potomstwa
• Zdolność potomstwa do życia

Ocena potencjalnego działania teratogennego klarytromycyny została przeprowadzona w badaniach na szczurach szczepów Wistar (podanie doustne) i Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne), białych królikach nowozelandzkich oraz małpach z rodziny makakowatych. W tych badaniach nie stwierdzono działania teratogennego.¹¹

Jednakże w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków eksperymentalnych, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów w badanej populacji, a nie działaniu teratogennemu klarytromycyny.¹²

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach uzyskano różne wyniki dotyczące częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Anomalie te wystąpiły po podaniu dawek przekraczających 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone zmiany zostały uznane za wynik działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie za efekt teratogenny.¹³

Wpływ na ciążę u małp

U małp otrzymujących klarytromycynę w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), podawanej od 20. dnia ciąży, obserwowano wczesne poronienie. Działanie to przypisano toksycznemu wpływowi dużych dawek klarytromycyny na organizm matki.¹⁴

Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁵

Dodatkowe badania płodności i mutagenności

W badaniu na myszach otrzymujących klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi) nie stwierdzono działania mutagennego. Ponadto, badania na szczurach samcach długotrwale narażonych na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁶

Badania mutagenności

Badania mutagenności przeprowadzone z wykorzystaniem testu Amesa nie wykazały potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Natomiast stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹⁷