Właściwości farmakodynamiczne

Klarytromycyna (Clarithromycin Genoptim, 500 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego z klasy makrolidów. Zgodnie z klasyfikacją ATC, lek oznaczony jest kodem J 01 FA 09. Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A, charakteryzującą się silnym działaniem przeciwbakteryjnym.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna wywiera działanie przeciwbakteryjne poprzez specyficzne przyłączanie się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych drobnoustrojów, co prowadzi do zahamowania syntezy białka. Badania in vitro wykazały, że lek działa skutecznie zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i na szczepy wyizolowane bezpośrednio od pacjentów. Istotnym aspektem jest około dwukrotnie mniejsze minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny w porównaniu do erytromycyny.²

Badania laboratoryjne wskazują na wyjątkowo silne działanie klarytromycyny przeciwko Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. W przypadku Helicobacter pylori obserwuje się działanie bakteriobójcze, które jest szczególnie efektywne w środowisku obojętnym w porównaniu ze środowiskiem kwaśnym. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo potwierdziły skuteczność tego antybiotyku wobec klinicznie istotnych drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium.³

Należy zaznaczyć, że klarytromycyna nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej wobec drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek niepowodujących fermentacji laktozy, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro.⁴

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Klarytromycyna wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów. Poniżej przedstawiono mikroorganizmy wrażliwe na klarytromycynę w warunkach in vitro oraz in vivo:⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁶
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁷
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae⁸
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzą Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare⁹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹⁰

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że wytwarzanie beta-laktamazy przez bakterie zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Należy jednak zwrócić uwagę, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹¹

Ponadto badania laboratoryjne wykazały wrażliwość na klarytromycynę następujących drobnoustrojów, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni potwierdzone badaniami klinicznymi:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁴
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁶
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁷

Aktywny metabolit

Głównym mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna. W przypadku większości bakterii metabolit ten wykazuje działanie przeciwbakteryjne porównywalne ze związkiem macierzystym lub do dwóch razy słabsze. Wyjątkiem jest Haemophilus influenzae, wobec którego 14-OH-klarytromycyna działa dwukrotnie silniej. Istotną obserwacją jest fakt, że związek macierzysty i jego aktywny metabolit wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergistyczne wobec H. influenzae, którego charakter zależy od rodzaju szczepu.¹⁸

Skuteczność w modelach doświadczalnych

Badania na modelach zwierzęcych zakażeń dostarczyły dowodów na wyższą skuteczność klarytromycyny w porównaniu do erytromycyny. W doświadczeniach na myszach, klarytromycyna okazała się 2-10 razy skuteczniejsza od erytromycyny w zakażeniach ogólnoustrojowych, ropniach podskórnych oraz zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.¹⁹

Szczególnie wyraźne różnice w skuteczności zaobserwowano w doświadczeniach na świnkach morskich zakażonych pałeczkami Legionella. Klarytromycyna podawana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywała większą skuteczność terapeutyczną niż erytromycyna stosowana w znacznie wyższej dawce wynoszącej 50 mg/kg mc./dobę.²⁰

Mechanizmy oporności bakterii

Nabyta oporność na makrolidy, w tym na klarytromycynę, u bakterii takich jak S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie za pośrednictwem dwóch mechanizmów molekularnych:²¹

1. Metylacja rybosomu – mechanizm oparty na enzymach erm, które uniemożliwiają wiązanie antybiotyku z rybosomem poprzez metylację rybosomu
2. Aktywny transport – mechanizm związany z białkami transportowymi mef lub msr, które wypompowują antybiotyk z komórki bakteryjnej, uniemożliwiając mu osiągnięcie miejsca działania

Te mechanizmy oporności są równie skuteczne wobec makrolidów zawierających 14- i 15-węglowy pierścień laktonowy, takich jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Istotnym aspektem klinicznym jest brak powiązania między mechanizmami oporności na penicylinę a mechanizmami oporności na makrolidy.²²

Należy zwrócić uwagę na występowanie oporności krzyżowej rozwijającej się poprzez mechanizm erm między makrolidami (w tym klarytromycyną) a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.²³

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla klarytromycyny, które służą do rozróżniania drobnoustrojów wrażliwych od opornych:²⁴

W przypadku Helicobacter pylori, dla którego klarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne wskazujące na lekowrażliwość.²⁵

Należy podkreślić, że współczynniki występowania nabytej oporności wśród drobnoustrojów mogą wykazywać znaczne różnice w zależności od regionu geograficznego i okresu, dlatego niezwykle istotne jest dysponowanie aktualnymi informacjami dotyczącymi profilu oporności na danym obszarze, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy oporność lokalna jest na tyle wysoka, że użyteczność leku w leczeniu niektórych zakażeń staje się wątpliwa, zaleca się konsultację z ekspertami w dziedzinie terapii przeciwbakteryjnej.²⁶