Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cytalopram może wchodzić w liczne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi, a niektóre z nich mogą prowadzić do poważnych skutków klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji, z uwzględnieniem ich mechanizmów i znaczenia klinicznego.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą przede wszystkim mechanizmów działania cytalopramu i innych leków, które mogą prowadzić do wzmocnienia lub osłabienia efektu terapeutycznego lub nasilenia działań niepożądanych. W szczególności odnotowano przypadki zespołu serotoninowego podczas jednoczesnego stosowania cytalopramu z moklobemidem i buspironem.¹

Przeciwwskazane terapie skojarzone

Inhibitory MAO – jednoczesne stosowanie cytalopramu i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego. Odnotowano przypadki poważnych reakcji, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem, u pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy SSRI i inhibitory MAO, w tym nieodwracalny inhibitor MAO – selegilinę oraz odwracalne inhibitory MAO – linezolid i moklobemid. Ryzyko wystąpienia interakcji dotyczy również osób, które niedawno zakończyły terapię lekami z grupy SSRI i rozpoczęły stosowanie inhibitorów MAO.²

Objawy interakcji cytalopramu z inhibitorami MAO mogą obejmować: pobudzenie, drżenie, drgawki kloniczne mięśni i hipertermię, przypominające objawy zespołu serotoninowego.³

Leki wydłużające odstęp QT – nie można wykluczyć addytywnego efektu cytalopramu i innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Z tego powodu przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie cytalopramu z takimi produktami jak:⁴

• Leki przeciwarytmiczne klasy IA i III
• Leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol)
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Niektóre środki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna)
• Leki przeciwmalaryczne, szczególnie halofantryna
• Niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna)⁵

Pimozyd – skojarzone podawanie pimozydu i cytalopramu prowadzi do zwiększenia wartości pola pod krzywą (AUC) oraz Cmax pimozydu. Badania wykazały, że równoczesne podawanie tych leków powodowało średnie wydłużenie odstępu QTc o około 10 ms. Ze względu na interakcje odnotowane nawet po zastosowaniu małych dawek pimozydu, jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.⁶

Terapie skojarzone wymagające zachowania szczególnych środków ostrożności

Selegilina (selektywny inhibitor MAO-B) – badania interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych cytalopramu (20 mg na dobę) podawanego z selegiliną (10 mg na dobę) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji. Jednakże podawanie cytalopramu i selegiliny w dawce przekraczającej 10 mg na dobę jest przeciwwskazane.⁷

Leki o działaniu serotoninergicznym

• Lit i tryptofan – chociaż nie stwierdzono interakcji farmakodynamicznych cytalopramu i litu w badaniach klinicznych, istnieją doniesienia o nasileniu działania przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy SSRI z litem lub tryptofanem. Zaleca się ostrożność podczas takiej terapii skojarzonej oraz kontynuowanie standardowej kontroli stężenia litu we krwi.⁸
• Agoniści receptorów serotoninowych – podawanie cytalopramu w skojarzeniu z lekami będącymi agonistami receptorów serotoninowych (np. tramadolem lub sumatryptanem) może prowadzić do nasilenia działania związanego z receptorem 5-HT. Do czasu uzyskania wystarczających danych nie zaleca się stosowania cytalopramu w skojarzeniu z agonistami receptora 5-HT, takimi jak sumatryptan i inne tryptany.⁹
• Ziele dziurawca zwyczajnego – mogą wystąpić dynamiczne interakcje leków z grupy SSRI z preparatami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), powodujące nasilenie działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badania interakcji farmakokinetycznych cytalopramu z dziurawcem.¹⁰

Leki wpływające na układ krzepnięcia – należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, leki wpływające na płytki krwi, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy, dipyrydamol, tyklopidyna lub inne leki (np. atypowe leki przeciwpsychotyczne), których stosowanie może zwiększać ryzyko krwawienia.¹¹

Terapia elektrowstrząsami – brak badań klinicznych określających zagrożenia lub korzyści związane ze skojarzonym stosowaniem terapii elektrowstrząsami i cytalopramu.¹²

Produkty lecznicze powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię – zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków, które mogą wywołać hipokaliemię lub hipomagnezemię, gdyż stany te zwiększają ryzyko wystąpienia złośliwych arytmii.¹³

Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy – leki z grupy SSRI mogą obniżać próg drgawkowy. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które również mogą obniżać próg drgawkowy, takimi jak:¹⁴

• Leki przeciwdepresyjne (z grupy SSRI)
• Leki neuroleptyczne (pochodne tioksantenu i pochodne butyrofenonu)
• Meflochina
• Bupropion
• Tramadol¹⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Biotransformacja cytalopramu do demetylowanego cytalopramu odbywa się za pośrednictwem kilku izoenzymów cytochromu P-450: CYP2C19 (około 38%), CYP3A4 (około 31%) i CYP2D6 (około 31%). Metabolizm przez wiele izoenzymów zmniejsza prawdopodobieństwo istotnego hamowania biotransformacji cytalopramu, ponieważ hamowanie jednego enzymu może być kompensowane przez inny. Dlatego w praktyce klinicznej podczas stosowania cytalopramu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, istnieje bardzo niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych.¹⁶

Wpływ pokarmu – nie zgłaszano wpływu pokarmu na wchłanianie ani na inne właściwości farmakokinetyczne cytalopramu.¹⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę cytalopramu

Ketokonazol – podawanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) nie spowodowało zmiany właściwości farmakokinetycznych cytalopramu.¹⁸

Lit – badanie interakcji farmakokinetycznych litu i cytalopramu nie wykazało żadnych interakcji.¹⁹

Cymetydyna – cymetydyna, będąca silnym inhibitorem enzymów CYP2D6, 3A4 i 1A2, wywołała umiarkowane zwiększenie średniego stężenia cytalopramu w stanie stacjonarnym. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania cytalopramu z cymetydyną. Może być konieczne dostosowanie dawki.²⁰

Inhibitory CYP2C19 – podawanie escytalopramu (aktywnego enancjomeru cytalopramu) z omeprazolem (30 mg raz na dobę, inhibitor CYP2C19) prowadzi do umiarkowanego (około 50%) zwiększenia stężenia escytalopramu w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania cytalopramu w skojarzeniu z inhibitorami CYP2C19, takimi jak:²¹

• Omeprazol
• Ezomeprazol
• Flukonazol
• Fluwoksamina
• Lanzoprazol
• Tyklopidyna²²

W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki cytalopramu na podstawie monitorowania działań niepożądanych podczas jednoczesnego leczenia.²³

Metoprolol i substraty CYP2D6 – escytalopram (czynny enancjomer cytalopramu) jest inhibitorem izoenzymu CYP2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania cytalopramu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie z udziałem tego enzymu i mają mały wskaźnik terapeutyczny, takimi jak:²⁴

• Flekainid
• Propafenon
• Metoprolol (szczególnie w niewydolności serca)
• Leki przeciwdepresyjne, np. dezypramina, klomipramina i nortryptylina
• Leki przeciwpsychotyczne, np. rysperydon, tiorydazyna i haloperydol²⁵

W przypadku takich skojarzeń może być konieczne dostosowanie dawki. W badaniach z metoprololem wykazano dwukrotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu, jednak bez statystycznie znaczącego wzrostu działania metoprololu na ciśnienie tętnicze krwi i rytm serca.²⁶

Działanie cytalopramu na inne produkty lecznicze

Badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych cytalopramu z metoprololem (substrat CYP2D6) wykazały dwukrotne zwiększenie stężeń metoprololu, jednak bez statystycznie istotnego zwiększenia wpływu na ciśnienie krwi ani rytm serca u zdrowych ochotników.²⁷

W porównaniu z innymi lekami z grupy SSRI, będącymi silnymi inhibitorami izoenzymów, cytalopram i demetylocytalopram nie wywierają istotnego działania hamującego na CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4, a jedynie słabo hamują CYP1A2, CYP2C19 i CYP2D6.²⁸

Inne leki – nie obserwowano zmian lub tylko o niewielkim znaczeniu klinicznym, gdy cytalopram podawano w skojarzeniu z substratami różnych izoenzymów cytochromu P450:²⁹

• CYP1A2: klozapina, teofilina
• CYP2C9: warfaryna
• CYP2C19: imipramina, mefenytoina
• CYP2D6: sparteina, imipramina, amitryptylina, rysperydon
• CYP3A4: warfaryna, karbamazepina (oraz jej metabolit epoksyd karbamazepiny), triazolam

Nie stwierdzono również interakcji farmakokinetycznych cytalopramu z lewopromazyną lub digoksyną, co wskazuje, że cytalopram nie indukuje ani nie hamuje glikoproteiny P.³⁰

Dezypramina, imipramina – w badaniach farmakokinetycznych nie wykazano wpływu na stężenie cytalopramu ani imipraminy, chociaż zwiększyło się stężenie dezypraminy, głównego metabolitu imipraminy. W przypadku jednoczesnego podawania dezypraminy z cytalopramem obserwowano zwiększenie stężenia dezypraminy w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki dezypraminy.³¹

Interakcje z alkoholem

W badaniach nie wykazano interakcji farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych pomiędzy cytalopramem a alkoholem. Mimo braku udokumentowanych interakcji, nie zaleca się spożywania alkoholu podczas stosowania cytalopramu.³²

Nie zalecenie spożywania alkoholu podczas terapii cytalopramem wynika z kilku istotnych przesłanek:

• Alkohol może nasilać działanie uspokajające cytalopramu, co może prowadzić do nadmiernej sedacji i zaburzeń psychomotorycznych
• Alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego
• Alkohol może potencjalnie wpływać na skuteczność terapeutyczną cytalopramu
• U pacjentów z depresją spożywanie alkoholu może nasilać objawy depresyjne i pogorszyć stan psychiczny

Choć nie udokumentowano bezpośrednich interakcji farmakokinetycznych, połączenie działania cytalopramu i alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do niepożądanych skutków, w tym zwiększonego ryzyka wypadków i urazów związanych z zaburzeniami koordynacji psychoruchowej.

Tabela interakcji cytalopramu z innymi produktami leczniczymi