Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cisplatinum Accord

Dane przedkliniczne dotyczące cisplatyny pochodzą z licznych badań na modelach zwierzęcych, które dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku. Poniżej przedstawione są szczegółowe wyniki tych badań, które mają znaczenie dla praktyki klinicznej i powinny być uwzględniane przy stosowaniu cisplatyny u pacjentów onkologicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W nieklinicznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym cisplatyny zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które wystąpiły przy poziomach narażenia zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej. Do głównych obserwowanych działań toksycznych należały:²

• Nefrotoksyczność – uszkodzenie nerek
• Mielosupresja – zahamowanie czynności szpiku kostnego
• Toksyczność żołądkowo-jelitowa – zaburzenia funkcjonowania przewodu pokarmowego
• Ototoksyczność – uszkodzenie narządu słuchu
• Neurotoksyczność – uszkodzenie układu nerwowego
• Immunosupresja – zahamowanie czynności układu odpornościowego

Potencjał mutagenny, genotoksyczny i karcinogenny

Dane przedkliniczne wskazują jednoznacznie, że cisplatyna wykazuje działanie mutagenne (powodujące mutacje genowe), genotoksyczne (uszkadzające DNA) oraz rakotwórcze (kancerogenne). W badaniach długoterminowych na modelach zwierzęcych zaobserwowano rozwój nowotworów wtórnych po ekspozycji na cisplatynę.³

Karcinogeneza u zwierząt doświadczalnych

W badaniach trwających do 19 tygodni na myszach, którym wielokrotnie podawano cisplatynę, zaobserwowano rozwój następujących nowotworów:⁴

• Chłoniaki grasicy
• Gruczolakoraki sutka
• Włókniakomięsaki
• Gruczolaki płuc

W badaniach na szczurach, którym podawano wielokrotne dawki cisplatyny przez okres do 3 tygodni, odnotowano przypadki:⁵

• Białaczki
• Włókniakomięsaka nerki

Wpływ na płodność

Badania niekliniczne przeprowadzone na myszach dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu cisplatyny na układ rozrodczy. Zaobserwowano, że cisplatyna powoduje bezpośrednie uszkodzenie pęcherzyka pierwotnego, co prowadzi do apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórkowej) i wyczerpania jajników.⁶

U samców myszy cisplatyna powodowała uszkodzenie jąder oraz redukcję liczby plemników, głównie poprzez wpływ na zróżnicowane spermatogonie (komórki macierzyste plemników). Obserwacje te sugerują, że cisplatyna może mieć potencjalnie istotny klinicznie wpływ na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet, przy czym efekt ten może być nieodwracalny.⁷

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej wykazały, że cisplatyna wykazuje działanie embriotoksyczne u myszy i szczurów przy poziomach narażenia podobnych do poziomów narażenia klinicznego. Ponadto stwierdzono działanie teratogenne (powodujące wady rozwojowe) u obu gatunków zwierząt.⁸

Odległe efekty kancerogenne

Co szczególnie istotne, badania na gryzoniach wykazały, że ekspozycja na cisplatynę podczas ciąży może wywoływać nowotwory u dorosłego potomstwa. Ten fakt wskazuje na ryzyko transgeneracyjnego działania kancerogennego leku.⁹

Synteza danych przedklinicznych

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące cisplatyny wskazują na szereg potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, które obejmują toksyczność wielonarządową, działanie mutagenne, genotoksyczne i kancerogenne, negatywny wpływ na płodność oraz potencjał teratogenny i embriotoksyczny. Wyniki tych badań mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie u pacjentów w wieku rozrodczym oraz kobiet w ciąży.¹⁰