Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu – wprowadzenie

Cynakalcet, substancja czynna produktu Cinacalcet Reddy, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na równowagę wapniową, klasyfikowanych jako inne leki przeciwprzytarczycowe (kod ATC: H05BX01). Jego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się bezpośrednim wpływem na regulację wydzielania parathormonu (PTH), kluczowego hormonu w gospodarce wapniowo-fosforanowej organizmu. ¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, którego główny mechanizm działania polega na bezpośrednim obniżaniu stężenia parathormonu poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, zlokalizowane na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, stanowią podstawę regulacji wydzielania PTH. Zwiększenie ich wrażliwości prowadzi do obniżenia stężenia PTH, co następnie skutkuje zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy. Istotnym aspektem działania cynakalcetu jest korelacja między obniżeniem stężenia PTH a stężeniem cynakalcetu w osoczu. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie pomiędzy dawkami leku. ²

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Wtórna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych. Przeprowadzono trzy 6-miesięczne, kontrolowane placebo badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT (n = 1136). Populacja badana odzwierciedlała typową charakterystykę demograficzną pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia nieaktywnego parathormonu (iPTH) wynosiły 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) odpowiednio w grupie leczonej cynakalcetem i otrzymującej placebo. Większość pacjentów (66%) otrzymywała witaminę D przed rozpoczęciem badania, a ponad 90% stosowało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>3}

Wyniki badań jednoznacznie wykazały znaczącą przewagę cynakalcetu nad placebo. W grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano istotne zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca x P) oraz stężeń wapnia i fosforu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i standardową opiekę. Rezultaty były spójne we wszystkich trzech badaniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy (liczba pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z zaledwie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a efekt ten był jednakowy w całym spektrum początkowych stężeń iPTH. ⁴

Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Co istotne, obniżone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet wykazywał skuteczność niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz stosowania lub niestosowania witaminy D. ⁵

Dodatkowym istotnym efektem leczenia cynakalcetem było nieistotne statystycznie zmniejszenie stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości. Co szczególnie ważne, w zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii wykazały statystycznie znacznie niższe ryzyko w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej. ⁶

Pacjenci niedializowani z przewlekłymi schorzeniami nerek

U niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, cynakalcet również wykazał zdolność zmniejszania stężenia PTH w stopniu podobnym jak u pacjentów dializowanych. Jednak u pacjentów niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono w pełni skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Istotną obserwacją z dotychczasowych badań jest to, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Ta różnica może być spowodowana niższym początkowym stężeniem wapnia i/lub utrzymującą się diurezą resztkową. ⁷

Badanie EVOLVE – wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym cynakalcet z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu uczestniczyło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. ⁸

W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu – nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolność serca czy obwodowe zdarzenie naczyniowe (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednakże po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje potencjalną korzyść z terapii. ⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. ¹⁰

Badanie 1

Pierwsze badanie było kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku pacjentów na początku badania wynosiła 13 lat (zakres 6-18 lat), a zdecydowana większość (91%) otrzymywała sterole witaminy D. <sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1 było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 11

Początkowe średnie wartości iPTH wynosiły 757,1 (440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło średnio 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Maksymalna średnia dawka dobowa cynakalcetu stosowana w badaniu wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. ¹²

Badanie wykazało, że pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25-30) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet w porównaniu z 19% w grupie placebo (p = 0,02). Podczas fazy oceny skuteczności średnie stężenia wapnia w surowicy u pacjentów leczonych cynakalcetem utrzymywały się w granicach normy. Badanie zostało jednak zakończone przedwcześnie z powodu zgonu pacjenta w grupie cynakalcetu, który wystąpił w wyniku ciężkiej hipokalcemii. ¹³

Badanie 2

Drugie badanie miało charakter otwarty, obejmowało 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat), którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii (n = 27) lub wyłącznie standardową opiekę terapii (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. <sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2 było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 14

Początkowe średnie stężenie iPTH wynosiło 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową opiekę. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach. Ostatecznie 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a maksymalna średnia dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. ¹⁵

W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20). Jedynie 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej opieki i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥30% zmniejszenie stężenia iPTH. ¹⁶

Badanie 3

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Pacjenci otrzymujący produkty lecznicze wydłużające skorygowany odstęp QT zostali wykluczeni z badania. Średnia sucha masa ciała pacjentów na początku badania wynosiła 12 kg, a początkowa dawka cynakalcetu to 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. <sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 17

W badaniu 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło przynajmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie wykazał skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). U znaczącej większości badanych (71%, czyli 12 z 17 pacjentów) stężenie iPTH zmniejszyło się o ≥30% w stosunku do wartości początkowej. <sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 18

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu badano również w populacjach pacjentów z rakiem przytarczyc oraz pierwotną nadczynnością przytarczyc. Pierwsze istotne badanie obejmowało 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których występowały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem). Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat – średnio 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. ¹⁹

Stosowano cynakalcet w szerokim zakresie dawek – od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Osiągnięto znaczące obniżenie stężenia wapnia – u pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyły się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). ²⁰

Istotny klinicznie spadek stężenia wapnia w surowicy krwi (≥1 mg/dl lub ≥0,25 mmol/l) osiągnęło 62% pacjentów (18 z 29) z rakiem przytarczyc oraz 88% pacjentów (15 z 17) z pierwotną nadczynnością przytarczyc. ²¹

W drugim badaniu, kontrolowanym placebo, trwającym 28 tygodni, wzięło udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), jednak nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, stopniowo zwiększając ją, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>22}

Wyniki badania wykazały zdecydowanie większą skuteczność cynakalcetu w porównaniu do placebo. Obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) w stosunku do wartości początkowej osiągnął znacznie wyższy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 75,8% vs. 0% i 84,8% vs. 5,9%). ²³