Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet, substancja czynna produktu Cinacalcet Reddy (dostępnego w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z uwzględnieniem poszczególnych parametrów oraz czynników wpływających na jego zachowanie w organizmie.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) występuje w ciągu około 2 do 6 godzin. Bezwzględna biodostępność cynakalcetu u osób na czczo wynosi około 20-25%, co ustalono na podstawie porównania poszczególnych badań.²

Na wchłanianie cynakalcetu znacząco wpływa obecność pokarmu. Podawanie leku wraz z pokarmem prowadzi do zwiększenia biodostępności o około 50–80%. Co istotne, zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku.³

Przy stosowaniu wyższych dawek leku zaobserwowano zjawisko wysycenia wchłaniania – przy dawkach przekraczających 200 mg wchłanianie ulega ograniczeniu, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność substancji czynnej.⁴

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – w około 97%, natomiast w minimalnym stopniu wiąże się z czerwonymi krwinkami.⁵

Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania jest dłuższy i mieści się w przedziale od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 7 dni, przy minimalnej kumulacji substancji czynnej. Istotne jest, że farmakokinetyka cynakalcetu pozostaje stabilna i nie zmienia się w czasie.⁶

Metabolizm

Cynakalcet podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale wielu enzymów wątrobowych. Głównym szlakiem metabolicznym jest metabolizm za pośrednictwem enzymu CYP3A4 oraz CYP1A2, choć udział tego drugiego nie został w pełni scharakteryzowany klinicznie. Powstające w wyniku metabolizmu główne metabolity cynakalcetu obecne we krwi nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6. Natomiast w stężeniach osiąganych klinicznie lek nie hamuje aktywności innych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto cynakalcet nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁸

Eliminacja

Eliminacja cynakalcetu zachodzi głównie poprzez metabolizm. Badania z zastosowaniem znakowanej izotopowo dawki 75 mg u zdrowych ochotników wykazały, że lek jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów jest wydalanie przez nerki – około 80% dawki odzyskiwano w moczu, natomiast 15% w kale.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Wartości pola pod krzywą stężenia (AUC) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) cynakalcetu rosną w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg podawanych raz na dobę. Oznacza to, że w tym zakresie dawkowania zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji organizmu na lek.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Cynakalcet wykazuje wyraźną zależność między stężeniem w osoczu a efektem farmakodynamicznym, mierzonym poziomem parathormonu (PTH). Po podaniu leku stężenie PTH zmniejsza się szybko, osiągając minimum po 2 do 6 godzinach, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Następnie, gdy stężenie cynakalcetu zaczyna się zmniejszać, stężenie PTH stopniowo wzrasta do 12 godzin po podaniu leku. Po tym czasie zmniejszenie stężenia PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych stężenie PTH było zazwyczaj mierzone pod koniec okresu dawkowania, co należy uwzględniać przy interpretacji wyników.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wiek

Analizy farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnych różnic w zachowaniu cynakalcetu w organizmie związanych z wiekiem pacjentów. Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna rutynowa modyfikacja dawkowania z powodu samego wieku.¹²

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Zarówno u pacjentów z łagodną, umiarkowaną czy ciężką niewydolnością nerek, jak i u osób poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej, parametry farmakokinetyczne są porównywalne z tymi obserwowanymi u zdrowych ochotników. W związku z tym, nie jest wymagane specjalne dostosowanie dawki ze względu na upośledzenie funkcji nerek.¹³

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu. W porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby, u pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się następujące zmiany:

• Przy łagodnej niewydolności wątroby – średnia wartość AUC jest około 2 razy większa¹⁴
• Przy ciężkiej niewydolności wątroby – średnia wartość AUC jest około 4 razy większa¹⁵
• Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby¹⁶
• Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 70% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby¹⁷

Pomimo tych istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych, zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie się cynakalcetu z białkami osocza. Ze względu na fakt, że dawki dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa zmiana dawki wyłącznie z powodu niewydolności wątroby, aczkolwiek należy zachować ostrożność przy dobieraniu dawki u tych pacjentów.¹⁸

Płeć

Badania wykazały, że klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn, co potencjalnie może prowadzić do wyższych stężeń leku u kobiet przy tej samej dawce. Jednakże, ponieważ dawkowanie cynakalcetu ustalane jest indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę parametry skuteczności i bezpieczeństwa, nie jest konieczne rutynowe dostosowywanie dawki wyłącznie na podstawie płci.¹⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę cynakalcetu zbadano również u pacjentów pediatrycznych ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie, w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu zarówno pojedynczej, jak i wielokrotnej doustnej dawki cynakalcetu raz na dobę, stężenie leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u dorosłych pacjentów.²⁰

Wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała znaczącego wpływu cech demograficznych takich jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała czy masa ciała na farmakokinetykę cynakalcetu, co potwierdza względną stabilność parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów.²¹

Palenie tytoniu

Istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu ma palenie tytoniu. U osób palących obserwuje się zwiększony klirens cynakalcetu w porównaniu z osobami niepalącymi. Mechanizm tego zjawiska związany jest najprawdopodobniej z indukcją metabolizmu za pośrednictwem enzymu CYP1A2 przez substancje zawarte w dymie tytoniowym. W przypadku gdy pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub odwrotnie – zacznie palić, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać dostosowania dawki leku.²²