Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Reddy 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet, będący głównym składnikiem aktywnym leku Cinacalcet Reddy, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na równowagę wapniową, podgrupy innych leków przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05BX01). Dostępny jest w tabletkach powlekanych o trzech dawkach: 30 mg, 60 mg oraz 90 mg, zawierających cynakalcet w postaci chlorowodorku.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, którego głównym mechanizmem działania jest bezpośrednie obniżanie stężenia parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptorów wykrywających wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego na wapń pozakomórkowy. Receptory te stanowią kluczowy element regulacji wydzielania PTH. Obniżenie stężenia PTH prowadzi do zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy krwi. Istotne jest, że zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu w organizmie, a po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie pomiędzy kolejnymi dawkami leku.²

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne – wtórna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania objęły 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i niewyrównaną wtórną HPT. Charakterystyka demograficzna i wyjściowe parametry badanych grup były reprezentatywne dla populacji pacjentów dializowanych z wtórną HPT.³

Wyjściowe średnie stężenia intaktnego parathormonu (iPTH) w trzech badaniach wynosiły 733 pg/ml (77,8 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i 683 pg/ml (72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% pacjentów stosowało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>4}

Porównując grupę pacjentów leczonych cynakalcetem z grupą otrzymującą placebo i standardową opiekę, zaobserwowano znaczące zmniejszenie:

• stężenia iPTH
• iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca x P)
• stężenia wapnia
• stężenia fosforu w surowicy

Wyniki te były zgodne we wszystkich trzech badaniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy, określony jako liczba pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l), został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z odpowiednio 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.⁵

Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło co najmniej 30% zmniejszenie stężenia iPTH, przy czym efekt był jednakowy niezależnie od wyjściowego stężenia iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁶

Długotrwałe badania wykazały, że obniżone stężenie iPTH oraz iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Cynakalcet wykazywał skuteczność niezależnie od:

• początkowego stężenia iPTH lub Ca x P
• typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• czasu trwania dializy
• podawania lub niepodawania witaminy D

⁷

Zmniejszenie stężenia PTH pod wpływem cynakalcetu wiązało się z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak:

• fosfataza alkaliczna swoista dla kości
• N-telopeptyd
• obrót kostny
• zwłóknienia kości

⁸

Analizy Kaplana-Meiera z danych zbiorczych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych wykazały statystycznie istotnie niższe ryzyko złamań kości i paratyreoidektomii w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁹

Stosowanie u niedializowanych pacjentów

Badania kliniczne u niedializowanych pacjentów z przewlekłymi schorzeniami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wykazały że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i wtórną HPT, leczonych dializami. Jednak nie określono skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani punktów docelowych leczenia w tej grupie pacjentów. Istniejące badania wskazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłymi chorobami nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub utrzymanej diurezy resztkowej.¹⁰

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym cynakalcet porównywano z placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹¹

W badaniu nie osiągnięto głównego celu, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje pewną korzyść z leczenia.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej HPT u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹³

Badanie 1 (populacja pediatryczna)

Pierwsze badanie było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat zostało randomizowanych do grupy otrzymującej cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie obejmowało 24-tygodniowy okres dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania.<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 14

Charakterystyka pacjentów na początku badania:

• Średni wiek: 13 lat (zakres: 6-18 lat)
• 91% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D
• Średnie (SD) stężenie iPTH: 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet oraz 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo
• Średnie (SD) skorygowane stężenie wapnia w surowicy: 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo
• Średnia maksymalna dawka dobowa cynakalcetu: 1,0 mg/kg/dobę

¹⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy, zdefiniowany jako ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP (tygodnie 25. do 30.), został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP pozostawały w granicach normy. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zgonu spowodowanego ciężką hipokalcemią w grupie otrzymującej cynakalcet.¹⁶

Badanie 2 (populacja pediatryczna)

Drugie badanie było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) zostało randomizowanych do grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub do grupy otrzymującej tylko standardową terapię (n = 28).<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 17

Charakterystyka pacjentów na początku badania:

• 75% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D
• Średnie (SD) stężenie iPTH: 946 (635) pg/ml w grupie cynakalcetu z terapią standardową i 1228 (732) pg/ml w grupie terapii standardowej
• Średnie (SD) skorygowane stężenie wapnia w surowicy: 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach
• 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu
• Średnia maksymalna dawka dobowa cynakalcetu: 0,55 mg/kg/dobę

¹⁸

W tym badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20). Taki spadek osiągnęło 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię.¹⁹

Badanie 3 (małe dzieci)

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa, przeprowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku: 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących leki wydłużające skorygowany odstęp QT.<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 20

Charakterystyka pacjentów i leczenia:

• Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania: 12 kg
• Początkowa dawka cynakalcetu: 0,20 mg/kg
• 89% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D
• 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu
• 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia

²¹

Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). U 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu stężenie iPTH zmniejszyło się o ≥ 30% w stosunku do wartości początkowej.<sup data-drug="Cinacalcet Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 22

Badania w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu raka przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych.

Badanie 1 (rak przytarczyc i pierwotna HPT)

W pierwszym badaniu uczestniczyło 46 dorosłych pacjentów, w tym 29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią, u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni dla pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni dla pacjentów z pierwotną HPT).²³

Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).²⁴

Wyniki badania wykazały znaczące obniżenie stężenia wapnia w surowicy krwi:

• U pacjentów z rakiem przytarczyc: średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pierwotną HPT: stężenie wapnia w surowicy uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)

²⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy (zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥ 1 mg/dl) osiągnęło:

• 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc
• 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc

²⁶

Badanie 2 (pierwotna HPT)

Drugie badanie kontrolowane placebo trwało 28 tygodni i wzięło w nim udział 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>27}

Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w granicach normy. Znacznie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnął obniżenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) oraz ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) spadek od początkowego stężenia, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 75,8% vs. 0% i 84,8% vs. 5,9%).²⁸