Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku cynakalcet

Cynakalcet (Cinacalcet Reddy) został poddany wszechstronnym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały ocenę potencjalnego działania teratogennego, wpływu na płodność, działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz analizę innych istotnych parametrów bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa leku.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania teratogenności przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że cynakalcet nie wywiera działania teratogennego u królików przy dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki ludzkiej stosowanej we wtórnej nadczynności przytarczyc (180 mg na dobę), w przeliczeniu na AUC. W przypadku szczurów, nieteratogenna dawka cynakalcetu była 4,4-krotnie większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana u pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc.²

Należy zauważyć, że margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek stosowanych w badaniach na zwierzętach.³

Badania płodności nie wykazały negatywnego wpływu na zdolności reprodukcyjne zarówno samców jak i samic przy ekspozycji stanowiącej maksymalnie 4-krotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę.⁴

U ciężarnych szczurów zaobserwowano nieznaczny spadek masy ciała oraz zmniejszone spożycie pokarmu po podaniu największej badanej dawki. Zmniejszoną masę ciała płodów stwierdzono u szczurów w przypadkach, gdy u matek wystąpiła ciężka hipokalcemia. Istotnym odkryciem było wykazanie, że cynakalcet przenika przez barierę łożyskową u królików.⁵

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych cynakalcet nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Warto jednak zauważyć, że marginesy bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych są stosunkowo małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych.⁷

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach na gryzoniach odnotowano przypadki zaćmy i zmętnienia soczewki po podaniu wielokrotnym cynakalcetu, zarówno w badaniach toksykologicznych jak i rakotwórczych. Istotny jest jednak fakt, że podobnych zmian nie zaobserwowano u psów i małp. Nie wykryto również przypadków zaćmy w badaniach klinicznych, w których ten parametr był monitorowany.⁸

Na podstawie dostępnych danych naukowych wiadomo, że zaćma może pojawiać się u gryzoni w wyniku hipokalcemii, co sugeruje, że obserwowane zmiany mogą być gatunkowo specyficzne i związane z obniżonym poziomem wapnia, a nie bezpośrednim działaniem toksycznym cynakalcetu.⁹

Wpływ na inne cele molekularne

W badaniach in vitro analizowano potencjalny wpływ cynakalcetu na inne cele molekularne niż receptor wapniowy. Wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia w tych samych warunkach doświadczalnych.¹⁰

Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry biologiczne.¹¹

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są wyniki badań toksyczności przeprowadzonych na młodych psach, które wykazały szereg działań niepożądanych, w tym:

• Drżenie spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i ograniczenie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany w węzłach chłonnych (ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Wszystkie te działania zaobserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej (na podstawie AUC), która jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.¹²

Podsumowanie badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne cynakalcetu pokazują, że jest on lekiem o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa, z jasno określonymi ograniczeniami dotyczącymi jego stosowania. Główne obawy dotyczące bezpieczeństwa związane są z hipokalcemią, która stanowiła czynnik ograniczający dawkę w badaniach na zwierzętach. Efekty obserwowane w badaniach toksykologicznych u młodych zwierząt, zwłaszcza wpływ na kości i parametry hematologiczne, wymagają uwagi klinicznej, szczególnie u pacjentów pediatrycznych i młodych dorosłych.

Brak działania teratogennego, genotoksycznego i rakotwórczego stanowi pozytywny aspekt profilu bezpieczeństwa cynakalcetu. Jednakże zdolność leku do przenikania przez barierę łożyskową wymaga ostrożności przy stosowaniu u kobiet w ciąży.¹³