Właściwości farmakokinetyczne
Cinacalcet Reddy 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych cynakalcetu, substancji czynnej produktu leczniczego Cinacalcet Reddy, dostępnego w postaci tabletek powlekanych w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg. Charakterystyka obejmuje kluczowe aspekty procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cynakalcet osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu około 2-6 godzin. Bezwzględna biodostępność substancji u osób na czczo wynosi około 20-25%. Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność jest obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym – podawanie cynakalcetu z posiłkiem prowadzi do zwiększenia biodostępności o około 50-80%. Co ważne, zawartość tłuszczu w posiłku nie wpływa na poziom zwiększenia stężenia cynakalcetu w osoczu.¹

Należy zauważyć, że przy dawkach przekraczających 200 mg proces wchłaniania ulega wysyceniu, co prawdopodobnie związane jest z ograniczoną rozpuszczalnością substancji.²

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Substancja w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 97%), natomiast wiązanie z czerwonymi krwinkami jest minimalne.³

Po wchłonięciu do krwiobiegu, stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, a końcowy okres półtrwania mieści się w zakresie od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia jest osiągany stosunkowo szybko, bo w ciągu 7 dni stosowania leku, z minimalną kumulacją. Ważną cechą farmakokinetyki cynakalcetu jest jej stabilność w czasie.⁴

Metabolizm

Cynakalcet podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale wielu enzymów, głównie CYP3A4 i CYP1A2 (choć kliniczne znaczenie udziału CYP1A2 nie zostało dokładnie określone). Główne metabolity cynakalcetu obecne w krwiobiegu są nieaktywne farmakologicznie.⁵

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych enzymów cytochromu P450 w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych, w tym CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto substancja nie jest induktorem enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁶

Eliminacja

W badaniach z wykorzystaniem cynakalcetu znakowanego izotopowo (dawka 75 mg) u zdrowych ochotników zaobserwowano, że substancja jest szybko i intensywnie metabolizowana poprzez procesy oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów cynakalcetu jest wydalanie przez nerki. Około 80% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu, natomiast 15% wydalane jest z kałem.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) cynakalcetu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w zakresie dawek od 30 do 180 mg podawanych raz na dobę.⁸

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Po podaniu cynakalcetu stężenie parathormonu (PTH) szybko się zmniejsza, osiągając wartość minimalną po 2-6 godzinach od podania, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Wraz ze spadkiem stężenia cynakalcetu, stężenie PTH zaczyna wzrastać, osiągając poziom wyjściowy po około 12 godzinach od podania leku. Następnie obserwuje się stabilizację zmniejszonego stężenia PTH, które utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych cynakalcetu pomiary stężenia PTH wykonywano pod koniec okresu dawkowania.⁹

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę cynakalcetu

Wiek

W farmakokinetyce cynakalcetu nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic związanych z wiekiem pacjenta.¹⁰ Analiza populacyjna farmakokinetyczna również potwierdziła brak znaczącego wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne cynakalcetu.¹¹

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z niewydolnością nerek o różnym nasileniu (łagodna, umiarkowana, ciężka) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny z profilem obserwowanym u zdrowych ochotników. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.¹²

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę cynakalcetu:

• Łagodna niewydolność wątroby nie wywiera istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.¹³
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby średnia wartość AUC dla cynakalcetu jest około 2 razy większa w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby średnia wartość AUC jest około 4 razy większa niż u osób zdrowych.¹⁵
• Średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i o 70% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹⁶

Pomimo tych różnic, zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie cynakalcetu z białkami. Biorąc pod uwagę fakt, że dawki cynakalcetu dobiera się indywidualnie na podstawie parametrów bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁷

Płeć

Badania wykazały, że klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Jednak ponieważ dawkowanie cynakalcetu opiera się na indywidualnym dostosowaniu dawki dla każdego pacjenta, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawki ze względu na płeć.¹⁸ Potwierdziła to również analiza populacyjna, która nie wykazała znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę cynakalcetu.¹⁹

Populacja pediatryczna

Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów pediatrycznych ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek cynakalcetu raz na dobę, stężenie substancji w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów dorosłych.²⁰

Palenie tytoniu

U osób palących tytoń obserwuje się zwiększony klirens cynakalcetu w porównaniu do osób niepalących. Efekt ten jest najprawdopodobniej związany z indukcją metabolizmu cynakalcetu za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku gdy pacjent zaprzestanie palenia tytoniu lub rozpocznie palenie podczas terapii cynakalcetem, stężenie leku w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać odpowiedniej modyfikacji dawkowania.²¹

Rasa, powierzchnia ciała i masa ciała

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczącego wpływu rasy, powierzchni ciała oraz masy ciała na farmakokinetykę cynakalcetu, co oznacza, że modyfikacja dawki na podstawie tych czynników nie jest konieczna.²²